1、背景與目的：HBeAg陰性的患者由于其在慢性乙型肝炎（CHB）患者中所占比例逐年增加、臨床預后較差、抗病毒治療的持續(xù)應答率較低、核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比率較高等特點而廣受國內外肝病專家的關注；另有許多研究報道，在丙氨酸氨基轉移酶（alanineaminotransferase，ALT）正常的慢性HBV 感染者中，仍存在肝組織學異?；蚋尾∠嚓P死亡率升高。而目前國內外報道的關于慢性HBV 感染者自然史的研究大多是針對慢性乙型肝炎，

2、對于ALT 持續(xù)正常（persistentlynormal ALT level，PNAL）的e 抗原陰性的慢性HBV 感染者的臨床特征、疾病進展及其影響因素的研究仍然不很清楚。本文旨在通過對其肝臟組織、生化、病毒學等因素的統(tǒng)計與分析，探索其肝臟組織學特點及影響因素，尤其是病毒學因素在其中的作用，為其診療計劃的實施提供依據(jù)。 方法： 1. 選擇2003年10月~2008年3月間上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院行經皮肝活

3、檢的e 抗原陰性患者154例，ALT 異常組56例，PNAL 組98例，后者定義為入組前至少1年內連續(xù)3 次以上且每次間隔2 個月以上檢測血清ALT均在正常范圍，對兩組的肝臟組織學特征進行比較。著重討論PNAL 組中生化、病毒學等因素與顯著肝臟病理改變的關系。 2. 選擇2005年11月~2008年3月間上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院行經皮肝活檢、HBV DNA≥103copies/mL 并有血清保留的患者52例，對其進行

4、基礎核心啟動子（basal core promoter，BCP）、前C區(qū)的檢測，分析HBV DNA、基因型、BCP 與前C 區(qū)突變等病毒指標的相關性，比較其對肝臟病理改變的影響。 結果： 1. PNAL 組中無病理改變的患者占50％以上，但仍有22.4％與17.3％的患者炎癥評分≥4、纖維化評分≥3。ALT>0.50×ULN 亞組發(fā)生上述病理改變的患者比例均明顯高于0.00~0.50×ULN 亞組（36.4％ vs.11

5、.1％，P=0.003；27.3％ vs. 9.3％，P=0.019）；年齡在45歲以上患者HAI≥4 分的比例明顯高于≤45歲的患者（33.3％ vs. 13.4％，P=0.027）。 纖維化改變與年齡每增長十歲是HAI≥4 分的獨立危險因素（OR=2.584,P=0.000；OR=2.410,P=0.023）；而炎癥改變是唯一的F≥3 分的獨立危險因素（OR=2.179,P=0.000）。 2. 91.3％PNAL

6、組患者HBV DNA 可測，其中27.2％ 病毒載量≥105copies/mL。各HBV DNA 水平都可能發(fā)生顯著的肝臟病理改變，HBVDNA<104copies/mL的患者中有14.9％（7/47）HAI≥4 分、12.8％（6/47）F≥3 分。63.1％的e 抗原陰性患者感染C 基因型病毒，ALT 異常組的感染率明顯高于PNAL 組（P=0.003），而在PNAL患者的各組別之間未發(fā)現(xiàn)基因型方面的差異。 3. 52例PN

7、AL的HBeAg 陰性的感染者中BCP 區(qū)突變占67.3％，前C區(qū)突變占59.6％；BCP 與前C 區(qū)聯(lián)合突變組的病毒載量明顯高于非聯(lián)合突變組（4.9 vs. 4.1 log10 copies/mL，P=0.025）。 4.發(fā)生前C 區(qū)突變的患者中炎癥評分≥4的比例高于野毒株感染者（29.1％ vs. 19.1％）；前C 區(qū)與BCP 聯(lián)合突變的患者中HAI≥4 分的比例為32.1％（9/28），高于非聯(lián)合突變組的16.7％（4/

8、24），但均未顯示統(tǒng)計學差異（P 分別為0.415 與0.119）。聯(lián)合突變組與非聯(lián)合突變組在F≥3分的患者比例方面無差異（4/28 vs. 3/24，P=1.000）。在前C 區(qū)或BCP野毒株的感染者中，HBV DNA 與肝臟的炎癥、纖維化改變呈顯著正相關（前C 區(qū)：r=0.626，P=0.002；r=0.592，P=0.005；BCP：r=0.730，P=0.001；r=0.641，P=0.007）。 5. 40例同時成功檢

9、測BCP、前C 區(qū)突變與基因型的研究對象中，基因B 型病毒感染者發(fā)生前C 區(qū)突變的比例高于C 型感染者，但未顯示統(tǒng)計學差異（75％ vs. 50％，P=0.102）；前者平均HBV DNA 水平高于后者（5.1vs. 4.3 log10 copies/mL，P=0.046）；在C 型病毒感染者中，前C 區(qū)突變亞組的HBV DNA 水平明顯高于野毒株亞組（4.9 vs. 3.7 log10copies/mL，P=0.004）。 結

10、論： 1. PNAL的e 抗原陰性的慢性HBV 感染者是一個不均質的群體。ALT 持續(xù)正常不表示肝臟無炎癥，年齡在45歲以上、ALT>0.50×ULN提示存在顯著肝臟病理改變。HBeAg 陰性不代表病毒無復制，即使是低水平復制也應提高警惕，目前仍沒有精確的界限來劃分攜帶者與有嚴重肝臟損害的患者，肝活檢在這部分群體中仍占據(jù)著十分重要的地位。 2. BCP 與前C 區(qū)突變株在PNAL的HBeAg 陰性感染者中占主導地位。聯(lián)合