1、代謝綜合征的診治,,,首先，我們來看幾張照片,,,,（一）概念,是一組由遺傳因素與環(huán)境因素共同決定的，以多種代謝異常發(fā)生在同一個體為特點的征候群,一、概述,糖代謝紊亂脂代謝紊亂肥胖或超重高尿酸血癥高同型半胱氨酸血癥,代謝異常,高凝血、低纖溶血癥高血壓血管內(nèi)皮功能障礙微量白蛋白尿,協(xié)同作用大于各危險因素單獨作用之和,（二）研究歷史,1923: Kylin E. 高血壓、高血糖、高尿酸等聚集的現(xiàn)象1947：Vague

2、上體肥胖與糖尿病和心血管疾病相關(guān),1988：Reaven Syndrome X（胰島素抵抗綜合征）,1989：Kaplan ：死亡四重奏（中心性肥胖、糖耐量異常、高血壓、高TG血癥）,1998： Zimmet 代謝綜合征,,高甘油三酯 (>1.7mmol/l)低HDL (85)空腹血糖>5.6mmol/l,2005 年國際糖尿病聯(lián)盟( IDF),核心成分：肥胖強調(diào)腰圍和種族差異,加下列二項以上,不同人種的腰圍標

3、準,（三）診斷標準,（四）糖尿病的危險因素,,,代謝綜合征的患病率與年齡的關(guān)系,Prevalence, %,Age, years,MenWomen,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,40%,50%,,遺傳因素：45%,“節(jié)儉基因”學說,“胎源”假說,二、代謝綜合征的發(fā)生機制,,（一）遺傳因素和環(huán)境因素共同發(fā)揮作用,“錯配”假說,多種環(huán)境因素影響基因表型,遺傳因素和環(huán)境因素共同發(fā)揮作用,備選基

5、因,ADRB2 ADRB3 DRD2 GNB3 GRLINS LDLR LEP LEPR LIPEPPARG TNFA UVP1 UCP UCP3,大約90個基因與肥胖相關(guān),攜帶兩個肥胖基因的人患糖尿病的風險增大40%變成胖子的風險增大60%。,約16%的人攜帶2個肥胖基因50%的人攜帶1個肥胖基因,發(fā)病機制,,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引

6、起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,1.內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴張,腹部肥胖,蘋果型和梨型肥胖,腹內(nèi)脂肪是主要危險因素,炎癥反應(yīng),胰島素抵抗,血脂異常,IncreasedMetabolic syndromerisk,,,(1)內(nèi)臟脂肪細胞數(shù)量增加和體積增大是引起肥胖的主要原因,游離脂肪酸增加,脂肪細胞數(shù)量增加的機制,遺傳學缺陷,病毒感染,脂肪細胞體積增大的原因,攝入過多 缺乏運動,碳水化合物的去路,,,（2）從內(nèi)臟脂肪細胞溢出的游離脂肪酸產(chǎn)生

7、脂毒性,導致高血糖,抑制胰島β細胞的胰島素分泌功能,降低肝臟對胰島素的清除能力,促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),導致高尿酸血癥,2.內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,（1）脂肪細胞分泌功能異常的機制,肥大的脂肪細胞缺氧,肥大脂肪細胞分泌趨化因子,大量營養(yǎng)物質(zhì)的攝人,脂聯(lián)素（adiponectin）分泌減少,1995年發(fā)現(xiàn) 脂肪細胞產(chǎn)生的多肽作用 增加肌細胞FA攝取和氧化 降低肝FA合成 減少肝糖異生 抗炎作用

8、 胰島素增敏作用 肥胖和2型糖尿病患者水平降低,,(1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌減少,(2)脂肪因子分泌增加,抑制食欲：經(jīng)大腦發(fā)出停止進食信號 食欲下降、能量消耗增加，脂肪合成減少，體重減輕 免疫系統(tǒng)的正性調(diào)控 TNF-α、IL-6 、IFNγ等細胞因子分泌增加 從而一定程度上抑制炎癥反應(yīng),作用：,,（3）調(diào)節(jié)食欲和體重的脂肪因子作用異常,——瘦素抵抗 (leptin resistance),瘦素抵抗機制,體內(nèi)可

9、能存在瘦素抗體或瘦素拮抗劑血腦屏障對瘦素的通透性降低瘦素和受體結(jié)合障礙受體后信號轉(zhuǎn)導障礙,胰島素生理功能,對脂肪、蛋白質(zhì)代謝影響促進脂肪、蛋白質(zhì)合成,促進肌肉、脂肪組織細胞膜對糖攝取，膜通透性↑肝葡萄糖激酶活性↑，糖氧化分解↑肝糖原合成↑糖轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)↑ 抑制糖異生（—）,對糖代謝影響,促進細胞分化和生長,胰島素抵抗是導致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),若機體對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用降低，機體為了保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和血

10、糖正常，代償性地分泌胰島素增加，從而就導致了高胰島素血癥,,（一）胰島素抵抗的發(fā)生機制,? 受體數(shù)量 、活性?胰島素信號分子遺傳缺陷 受體后缺陷（post-receptor defect）酶活性糖轉(zhuǎn)運,? 升糖飲食 ? 高脂飲食 ?肥胖 遺傳缺陷抑制受體后信號分子磷酸化或轉(zhuǎn)位增加信號分子抑制物活性,,,飲食脂肪組分,insulin,TNF-α和FFA對胰島素信號傳導的影響,TNF-α和

11、FFA使IRS-1絲氨酸磷酸化而抑制其活性,（二）胰島素抵抗導致代謝綜合征的機制,1.導致血糖、血脂異常毛細血管基底膜增厚——微血管病變視網(wǎng)膜缺血/紅細胞聚集——視網(wǎng)膜病變蛋白變性導致腎小球損傷,,2．增加高血壓的危險性,,3.增加心血管和腫瘤等疾病的危險性,促進內(nèi)皮功能紊亂、減慢脂肪和致動脈粥樣硬化脂蛋白從血中清除的速率等，促進斑塊形成和動脈粥樣硬化,胰島素的生長因子作用,促進細胞異常增殖，參與心血管疾病和的癌病的發(fā)生,刺

12、激卵巢分泌雄性激素導致多囊卵巢,胰島素抵抗及其后果,↓,脂毒性,IRS-1酪氨酸磷酸化減少促進IRS（胰島素受體底物）蛋白絲氨酸磷酸化骨骼肌GLUT4（葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白）轉(zhuǎn)位下調(diào)，葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙抑制磷酸果糖激酶的活性，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖增加，細胞攝取葡萄糖減少。糖原合成減少抑制代償性β細胞的體積增大和β細胞有絲分裂,高FFA血癥,,炎性因子主要有腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)和IL-1家族系的細胞因子等。

13、它們是一類主要由免疫細胞生成的具有許多強大生物學效應(yīng)的內(nèi)源性多肽，可介導多種免疫反應(yīng)。,四、慢些輕度炎癥促進代謝綜合征的發(fā)展,（一）炎性因子的來源,（二）炎性因子產(chǎn)生增加的機制,過度營養(yǎng)物質(zhì)攝入誘導了氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),肥大的脂肪細胞缺氧,（二）炎性因子的作用,1.促進胰島素抵抗,2.促進心血管疾病發(fā)生,二、機體功能與代謝變化,,一、出現(xiàn)以高血脂、高血糖、高胰島素、高尿酸和低HDL為特征的代謝異常,并發(fā)癥的危險與糖尿病病程與血糖升高程

14、度有關(guān),糖尿病慢性并發(fā)癥,二、可出現(xiàn)胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病,微血管病變是糖尿病特異性的,視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變,大血管病變不是糖尿病特異性的,冠心病 腦血管病 周圍血管病,Ⅱ型糖尿病自然發(fā)展史,,,,,,,,大血管病變：造成死亡的首要原因！ 糖尿病治療費用80%用于大血管并發(fā)癥！,三、常伴有高血壓、輕度炎癥和血栓形成前狀態(tài),四、存在發(fā)展為動脈粥樣硬化、睡眠呼