1、機制互補，相得“胰”彰,—— 二甲雙胍聯(lián)合胰島素之證據(jù)與策略,概 要,現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機制：二甲雙胍與胰島素機制互補證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療,T2DM是進展性疾病，胰島素分泌功能逐步喪失,U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-1258

2、.,隨著病程延長，啟用胰島素是形勢所需,Kahn SE. Diabetologia. 2003; 46(1): 3-19. Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012; 55(6): 1577-1596.,中國T2DM治療的患者使用胰島素高達48.8%而單純胰島素治療達21.8%,Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25(1): 39-45.,Diabcar

3、e-China研究,2009年一項回顧性流行病學調查，旨在比較中國T2DM患者在1998年和2006年的人群特點、血糖控制、并發(fā)癥及治療方面的特征分別在1998年和2006年納入2246例（平均年齡59.7歲，平均病程8.2年）和2702例（平均年齡61.9歲，平均病程8.7年）T2DM患者,胰島素是迄今最強的降糖藥物1,1.谷偉軍, 等. 中華糖尿病雜志. 2015; 7(4): 213-217. 2.Nathan DM, et a

4、l. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193–203.,中國T2DM胰島素治療血糖達標率不足1/3,另一項中國橫斷面調查，共入選75,168例正在接受人胰島素治療的T2DM患者，平均年齡59±10歲，平均糖尿病病程為8±5年T2DM患者使用人胰島素治療血糖達標率較低，HbA1c、FPG和2hPG的達標率均不足1/3,谷偉軍, 等. 中華糖尿病雜志. 2015; 7(4): 213-217.,

5、血糖達標率,讓人唏噓的“凱卡波爾塔小門”,公元15世紀東羅馬帝國依托拜占庭堅固的城防，抵抗著土耳其人的進攻拜占庭眼看勝利在望，卻忘記了城中有一道專供廚師進出的“凱卡波爾塔小門”從未設防,這道小門讓土耳其人長驅直入，風光無限的東羅馬帝國轟然崩潰。,胰島素治療存在的“凱卡波爾塔小門”,,T2DM胰島素治療可能存在的問題,低血糖,班廷與貝斯特等從動物胰腺中提得可供臨床應用的胰島素，為臨床治療糖尿病作出重要貢獻，但……,心血管風險,腫瘤

6、 風險？,概 要,現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機制：二甲雙胍與胰島素機制互補證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療,胰島素抵抗是T2DM始動因素并貫穿全程高胰島素血癥的風險持續(xù)存在,,,正常FPG<6.1mmol/L,糖尿病前期6.1≤FPG<7.0 mmol/L,糖尿病FPG≥7.0mmol/L,內源胰島素,胰島素敏感性,時間,

7、進展性β細胞功能下降,,,β細胞功能完全喪失,能量失衡,,脂代謝紊亂,,胰島素抵抗,β細胞凋亡,1. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014; 6(7): 447-498. 2. Kendall DM, et al. Eur J Intern Med. 2009; 20(Suppl 2): S329-339. 3.李秀鈞主編. 代謝綜合征(胰島素抵抗綜合征)第二版. 人民衛(wèi)生出版社. 2007, P93.,胰島素治療易引起

8、高胰島素血癥,Yki-Järvinen H, et al. N Engl J Med. 1992; 327(20): 1426-1433.,T2DM患者應用不同的胰島素治療方案3個月后，日間胰島素水平均較基線有明顯增加研究結論：胰島素方案治療易引起高胰島素血癥,與僅OADs相比，*P<0.05，#P<0.01,胰島素+OADs僅OADs,日間胰島素水平改變(μU/ml),時間,NPH+常規(guī)胰島素(70/30)早

9、晚餐前注射,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,#,#,#,20,10,0,B L D 10p.m. 4a.m. B,B L D 10p.m. 4a.m. B,NPH早餐前注射,常規(guī)胰島素三餐前+NPH睡前注射,日間胰島素水平較基線平均增加29%,B

10、 L D 10p.m. 4a.m. B,20,10,0,時間,時間,20,10,0,日間胰島素水平較基線平均增加36%,日間胰島素水平較基線平均增加39%,基線時的日間平均胰島素水平(21±1)μU/ml,OADs：口服降糖藥，格列吡嗪/格列本脲±二甲雙胍 B：早餐 L： 午餐 D：晚餐,高胰島素血癥與胰島素抵抗相互推動，互為因果導致了胰島素治療中的“凱卡波爾塔小門”,Shanik

11、 MH, et al. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl 2): S262-268.,,內源性胰島素代償性 分泌增加外源性胰島素補充過多,胰島素受體數(shù)量 ?胰島素受體結合率 ?胰島素抗體形成,高胰島素血癥糖尿病及相關并發(fā)癥胰島素抵抗,,“凱卡波爾塔小門”之一：2016 AACE/ACE指南指出，胰島素治療低血糖風險高,Garber AJ, et al. E

12、ndocr Pract. 2016; 22(1): 84-113.,注：AACE，美國內分泌醫(yī)師協(xié)會；ACE，美國內分泌學會,,,有發(fā)生不良反應可能,謹慎使用,,,2016 AACE/ACE指南,,低血糖發(fā)生率隨胰島素治療時間延長而不斷攀升,在T2DM患者中，使用胰島素治療的時間越長，低血糖的發(fā)生率越高1-2,1 Khunti K, et al. 10th IDF-WPRC. PO118. 2 Amiel SA, et al. Dia

13、bet Med. 2008; 25(3): 245-254.,“凱卡波爾塔小門”之二：UKPDS 10年隨訪，胰島素治療體重增加4.0kg,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.,UKPDS 10年隨訪，強化治療組的體重增加明顯，較常規(guī)治療組平均多增加3.1kg飲食治療組77.1(76.0-78.3)kg氯磺丙脲組

14、增加2.6(1.6-3.6)kg格列本脲組增加1.7(0.7-2.7)kg胰島素組增加4.0(3.1-4.9)kg,“凱卡波爾塔小門”之三：回顧性隊列研究，胰島素治療增加心血管風險,Khunti K, et al. Diabetes Care. 2015; 38(2): 316-322.,2015年一項回顧性隊列研究，納入10,422例接受胰島素治療的T2DM患者，結果顯示胰島素治療顯著增加心血管事件及全因死亡風險(P<0.

15、05或P<0.001),CVD：心血管疾病*包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡,“凱卡波爾塔小門”之四：高胰島素血癥可能增加腫瘤風險,一項薈萃分析顯示2：562,043名患者中有14,085名罹患癌癥，胰島素治療導致總體癌癥發(fā)生的相對風險RR 為1.39 (95%CI 1.14-1.70)尤其是胰腺癌的風險升高更顯著， RR為4.78 (95%CI 3.12-7.32),1. Dowling RJ, et al. Breast

16、 Cancer Res. 2015; 3(17): 32. 2. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer. 2012; 3(4): 137–146.,胰島素,,,胰島素受體,腫,瘤,細,胞,,,AMPK,促進抑制,概 要,現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機制：二甲雙胍與胰島素機制互補證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍

17、全程治療,代,改,善,脂,謝,改,善,代,謝,糖,AMPK是影響全身能量平衡的關鍵調節(jié)因子,胰島素敏感性,運動模擬效應,血糖,脂肪,氧化合成,線粒體生物合成,Zhang BB, et al. Cell Metab. 2009; 9(5): 407-416.,AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰島素抵抗，進而減少胰島素劑量,AMPK之旅,二甲雙胍劑量依賴性激活AMPK,SD大鼠原代干細胞培養(yǎng),Zhou G, et al. J

18、 Clin Invest. 2001; 108(8): 1167-74.,與對照組相比，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001C：對照組A： AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK激活劑，劑量500μM,二甲雙胍與胰島素通過AMPK機制協(xié)同增效,Bailey CJ. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(8): 449-850.,HbA1c,改善胰島素抵抗2,補充

19、胰島素分泌不足1,二甲雙胍聯(lián)合胰島素：針對T2DM的2大核心病理生理機制,1.中國2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86. 2.中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014; 6(7): 447-498.,胰島素,二甲雙胍,二甲雙胍聯(lián)合胰島素：相得益彰封閉“凱卡波爾塔小門”,Metformin,Insulin,補充胰島素分泌不足3高胰島素血癥可能4降糖達標率不高5體重增加6低血糖6心血管風險7,增

20、加胰島素敏感1降低高胰島素血癥2協(xié)同增效1減少體重增加1減少低血糖1降低心血管風險1,1. 母義明, 等.中國糖尿病雜志. 2014; 22(8): 673-681. 2. Atabek ME et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008; 21(4): 339-348. 3.中國2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版). 4. 王端, 等. 臨床合理用藥. 2014; 7(2): 7

21、4-75. 5.谷偉軍, 等. 中華糖尿病雜志. 2015; 7(4): 213-217. 6. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113. 7. Khunti K, et al. Diabetes Care. 2015; 38(2): 316-322. 8. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer. 2012; 3(4)

22、: 137–146.,GLU/2016/SLXX Valid until Feb.2017,概 要,現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機制：二甲雙胍與胰島素機制互補證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療,HOME研究：格華止®聯(lián)合胰島素組胰島素劑量減少19.63IU/日,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 16

23、9(6): 616-625.,胰島素每日劑量平均減少19.63IU，P<0.001,胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍,每日胰島素用量(IU),隨訪時間(年),前瞻性、隨機、安慰劑對照多中心臨床研究，納入390例胰島素治療T2DM患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素組和安慰劑+胰島素組，隨訪4.3年,10090807060,0,1,2,3,4,5,血糖均值,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009

24、; 169(6):616-25Cefalu WT. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(9):478-9,HOME研究：格華止®聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效,雖然，研究設計2組可通過調整胰島素劑量達到相似血糖控制水平，但結果卻顯示二甲雙胍+胰島素組對血糖控制（HbA1C，空腹血糖， 餐后血糖）顯著優(yōu)于單純胰島素組,HOME研究：格華止®聯(lián)合胰島素較單純胰島素組體重增加更少,平均體重(

25、kg),胰島素+二甲雙胍組與胰島素+安慰劑組平均體重差異為-3.07kg(P＜0.001),Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.,胰島素+二甲雙胍,胰島素+安慰劑,基線 末次隨訪,基線 末次隨訪,薈萃分析：二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單純胰島素，更顯著降糖，減輕體重，節(jié)約胰島素劑量,Hemmingsen B, et al. BMJ. 2012;

26、 344: e1771.,二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素減少低血糖風險,Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002; 25(10): 1691–1698.,低血糖發(fā)生次數(shù)(患者/月),*P<0.01,隨機、對照試驗，納入接受單純胰島素治療但HbA1c≥7.0%的T2DM患者，年齡24-70歲。受試者隨機接受單純胰島素(n=31)或胰島素聯(lián)合二甲雙胍(n=27)治療4個月，聯(lián)合組的低血糖事件發(fā)生率僅

27、為0.6次/患者-月，而單純胰島素治療組高達2次,HOME研究：格華止®聯(lián)合胰島素治療4.3年比單純胰島素組大血管事件相對風險降低40%,用二甲雙胍每治療16個患者，可預防1起大血管事件,390例胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素治療組和安慰劑+胰島素治療組，治療4.3年，平均糖尿病病程分別為14年和12年，盡量保持兩組血糖控制水平相當,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 20

28、09; 169(6): 616-625.,二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單純胰島素降低全因死亡風險,Currie C. Glucose lowering and CVD (and mortality) risk: do glucose lowering stragegies matter? 2015 EASD,與LINS+MET相比，校正后HR值,納入12,000例患者，采用Cox模型比較胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍的全因死亡風險,注：LINS+M

29、ET：低劑量胰島素+二甲雙胍；HINS+MET：高劑量胰島素+二甲雙胍； LINS：低劑量胰島素單用；HINS：高劑量胰島素單用,,2016 AACE/ACE指南更新二甲雙胍仍被推薦為唯一明確心血管獲益的降糖藥,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113.,注：AACE，美國內分泌醫(yī)師協(xié)會；ACE，美國內分泌學會；CHF，充血性心力衰竭；ASCVD，動脈粥樣硬化性

30、心血管疾病,,,,可能有益或不良反應較少,謹慎使用,,,2016 AACE/ACE指南,二甲雙胍聯(lián)合胰島素腫瘤風險更低,比值比(OR),1. Currie CJ, et al. Diabetologia. 2009; 52(9): 1766-1777. 2. Monami M, et al. Diabetes Care. 2011; 34(1) :129-131.,P=0.40,P=0.014,病例對照研究，納入1340例接受胰島素治療

31、的T2DM患者，中位隨訪時間75.9個月，校正并發(fā)癥、胰島素使用劑量等因素,與胰島素聯(lián)合磺脲類相比腫瘤風險顯著降低2,胰島素治療方案中，與不聯(lián)合二甲雙胍相比聯(lián)合二甲雙胍降低腫瘤風險達46%1,COX比例風險模型分析胰島素治療的實體瘤進展風險,回顧性隊列研究，納入62809例T2DM患者，分組：單藥二甲雙胍、單藥磺脲、二甲雙胍+磺脲、胰島素組,注：胰島素治療方案包括甘精胰島素、基礎人胰島素、預混胰島素類似物、預混人胰島素，HR為與不

32、聯(lián)合二甲雙胍的胰島素治療方案相比,專家共識：二甲雙胍不損傷肝腎,,,母義明, 紀立農， 等. 中國糖尿病雜志. 2014; 22(8): 673-681.,概 要,現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機制：二甲雙胍與胰島素機制互補證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療,CDS指南推薦的T2DM治療路徑,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014; 6(7

33、): 447-498.,首選藥物是二甲雙胍，如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達標者，可加用胰島素治療,口服藥不達標患者啟用胰島素治療，聯(lián)合格華止®的降糖療效顯著優(yōu)于單純胰島素治療,一項多國、開放、平行對照、16周的研究，納入口服降糖藥不達標的T2DM患者341例16周后，預混胰島素+二甲雙胍組的HbA1c水平顯著低于單純預混胰島素治療組,Kvapil M, et al.

34、Diabetes Obes Metab. 2006; 8(1): 39-48.,口服藥失效后啟用胰島素治療，聯(lián)用二甲雙胍有效降糖，且增重和低血糖風險最小,一項隨機、對照試驗，納入96例磺脲類繼發(fā)失效的T2DM患者，探討不同治療方案的療效及安全性1年后，睡前胰島素+二甲雙胍組HbA1c降幅最大、體重無明顯改變、且低血糖發(fā)生率最低,Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med. 1999; 130

35、(5): 389-396.,注：基礎胰島素為NPH,口服藥不達標加用胰島素時二甲雙胍聯(lián)合胰島素起始劑量參考,1. Hemmingsen B, et al. BMJ. 2012; 344: e1771. 2. 楊文英, 等. 藥品評價. 2015; 12(11): 10-13.,,,CDS指南同時建議：初發(fā)高血糖患者胰島素短期強化治療后可改用口服藥治療,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014; 6(7): 447-49

36、8.,,可短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調整治療方案，如改用口服藥物或醫(yī)學營養(yǎng)和運動治療,胰島素短期強化治療路徑,新診斷2型糖尿病患者HbA1c>9.0%或FPG>11.1mmol/L,,短期胰島素強化治療方案,基礎+餐時胰島素每日1~3次注射,預混胰島素每日2~3次注射,持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII),或,或,,2015中國研究：短期胰島素強化治療后，選擇何種延長治療方式更好？,Cheng

37、Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,胰島素短期強化治療,甘精胰島素治療,以二甲雙胍為基礎的 口服藥治療,以二甲雙胍為主的口服藥治療,,,,10~14天,6個月(干預期),6個月(隨訪期),n=47,n=47,n=21,n=26,試驗設計 →,,,2015中國研究：短期胰島素強化治療后，二甲雙胍與胰島素延長治療降糖療效相當,短期強化治療,干預期6個月,隨訪期6個月,11.81%,11

38、.71%,6.48%,6.16%,HbA1c (%),起始 vs 6個月P<0.001,后續(xù)隨訪6個月，以二甲雙胍為基礎的口服藥組實現(xiàn)理想血糖控制，與甘精胰島素組療效相當,干預6個月，以二甲雙胍為基礎的口服藥組與甘精胰島素組HbA1c均顯著降低，兩組療效相當,以二甲雙胍為基礎的口服藥組,甘精胰島素組,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,2015中國研究：短期胰島素強化

39、治療后，二甲雙胍改善胰島素抵抗，更好控制體重,第12個月時體重改變 (kg),以二甲雙胍為 基礎的口服藥組,甘精胰島素組,-1.20kg,+0.47kg,胰島素敏感性,體重變化,HOMA-IR,P<0.05,6個月后，以二甲雙胍為主的口服藥組的HOMA-IR顯著低于甘精胰島素組，提示二甲雙胍改善胰島素抵抗,注：HOMA-IR 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù),12個月后，以二甲雙胍為基礎的口服藥組顯示出減重趨勢,Ch

40、eng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,2015中國研究：短期胰島素強化治療后，以二甲雙胍為主的口服藥較甘精胰島素成本-效益比更佳,治療6個月的總花費($),P＜0.001,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,以二甲雙胍為主的口服藥組,甘精胰島素組,,胰島素強化治療后，應用二甲雙胍可獲長期緩解,胰島素強化治療2周,生

41、活方式干預1年,二甲雙胍治療1年,38.1%,66.7%,完全緩解,完全緩解,完全緩解：FPG<7.0%；2hPG<10.0%；HbA1c<7.0%,,胰島素強化治療2周后，應用二甲雙胍治療1年，66.7%的患者血糖可獲完全緩解,陳明衛(wèi), 等. 臨床內科雜志. 2009; 26(2): 107-109.,注：HOMA-IR 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù),n=84,n=42,n=42,共識推薦: 二甲雙胍最佳有效劑量200

42、0mg/d,推薦級別：A：強力推薦 證據(jù)肯定，能夠改善健康結局，利大于弊；B：推薦 有較好證據(jù)，能夠改善健康結局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦 有證據(jù)能夠改善健康結局，但無法明確風險獲益比；D：不推薦 證據(jù)不足或對健康結局弊大于利。,母義明, 等. 中國糖尿病雜志. 2014; 22(8): 673-681.,二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療獲得國內外指南推薦,1. IDF. IDF Global Guideline for Ma

43、naging Older People with Type 2 Diabetes. 2013.2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015; 38(1): 140-149. 3. 中華醫(yī)學會內分泌學分會. 藥品評價. 2013; 10(11): 33-38.4. 母義明, 等. 中國糖尿病雜志. 2014; 22(8): 673-681.,,IDF：胰島素治療時繼續(xù)使用二甲雙胍1,ADA/E

44、ASD：胰島素治療與二甲雙胍聯(lián)用2,CDS：使用預混胰島素同時繼續(xù)使用二甲雙胍3,,二甲雙胍應用共識,二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應用可進一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加4,EASD,,,指南推薦：如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2014; 6(7): 447-498.,,可短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調整治療方案

45、，如改用口服藥物或醫(yī)學營養(yǎng)和運動治療,胰島素短期強化治療路徑,新診斷2型糖尿病患HbA1c>9.0%或FPG>11.1mmol/L,,短期胰島素強化治療方案,基礎+餐時胰島素每日1~3次注射,預混胰島素每日2~3次注射,持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII),或,或,二甲雙胍,,,總 結,我國T2DM胰島素治療血糖達標率不足1/3胰島素抵抗與高胰島素血癥相互推動，促進多種潛在風險二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療：機制互補：提高胰島素敏