1、抗病毒藥物治療的研究進(jìn)展,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄔小萍,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,病毒性疾病是一類常見疾病，且發(fā)病率高，傳播快，流行廣和變種大； 疫苗減低一些疾病危害（脊髓灰質(zhì)炎麻疹狂犬，乙肝）但有新發(fā)的病毒性疾病（流感，SARS，HIV，乙肝等）對(duì)人類健康危害大； 研發(fā)抗病毒藥物取得了一定的進(jìn)展。,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,病毒性疾病的概況,抗病毒藥物的研發(fā)歷史,非特異性抗病毒藥物

2、 5’-碘-2’-脫氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、單磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韋、更昔洛韋特異性抗病毒藥物 抗HIV藥物 抗HBV藥物,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物: 齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、扎西 他賓、泰諾夫韋抗肝炎病毒藥物:

3、 拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定抗皰疹類病毒藥物: 阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韋、單磷酸阿糖腺苷抗巨細(xì)胞病毒藥物： 更昔洛韋、西多福韋、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒藥物: 利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋抗人

4、乳頭瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韋,,,類 別 藥 物,,按抗病毒譜分類,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,抗病毒治療存在的問題,抗病毒藥物的作用有限 至今為止開發(fā)的抗病毒藥物還沒有一個(gè)藥物能夠徹底消滅哪個(gè)病毒。 抗病毒藥物也存在著耐藥 抗病毒藥物的耐藥是導(dǎo)致抗HIV和抗HBV的治療失敗的原因。

5、 清除病毒是機(jī)體免疫作用的結(jié)果 從抗HBV治療的療效得出HBV的清除必須依賴宿主的免疫狀態(tài)。,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,治療焦點(diǎn)一,抗流感病毒藥物,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,流感病毒屬正粘病毒科甲型RNA病毒,流感病毒分為 甲型(A) 主要感染禽，豬，馬和人 乙型(B) 人 丙型(C),流感病

6、毒簡(jiǎn)介,,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,流感病毒變異,血凝素抗原(H)神經(jīng)氨酸酶(N),流感病毒最大的特點(diǎn)是變異，最常見是甲型,抗原轉(zhuǎn)變10-15年(antigenic shift)抗原漂移 (antigenic drift),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,抗流感病毒藥物治療,離子通道M2阻止劑： 金剛烷胺：能阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞的病毒則無

7、作用，早期應(yīng)用可縮短病程，減輕癥狀。成人100mg，二次，共5天。兒童5mg/kg/d，分二次，總量不超過150mg。神經(jīng)氨酸酶抑制劑： 奧司他韋75mg（達(dá)菲）和瑞樂沙：高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑75mg，每日二次，共5天。,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,抗HBV治療的現(xiàn)狀,臨床焦點(diǎn)二,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,現(xiàn)有的抗乙肝病毒的藥物,尚無特效的抗病毒藥物 ?-干擾素類 核苷類似物

8、 （拉米夫定、阿德福韋、 恩替卡韋、替比夫定）,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時(shí)間 (年),HBV DNA (-),,,,HCC 病死率與基線HBV病毒載量高度相關(guān),Chen G et al. 55th AA

9、SLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,HBV DNA高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪),Chen CJ. J Hepatol 2005,

10、42:16(A35),test of trend p<0.01,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率與基線HBV病毒載量密切相關(guān),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,一般適應(yīng)征包括：（1）HBV DNA大于等于 105拷貝/毫升（HBeAg陰性者為大于等于104拷貝/毫升）；（2）ALT大于等于2* ULN ；如用干擾素治療，ALT小于等

11、于10*ULN，血總膽紅素水平應(yīng)小于2*ULN；（3）如ALT小于2*ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI 大于等于4，或大于G2炎癥壞死。,慢性乙型肝炎抗病毒適應(yīng)征：,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及 其它并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)

12、院感染科,對(duì)慢性HBV病人必須采取積極治療的態(tài)度 已形成的共識(shí)：,,對(duì)有適應(yīng)癥者，抗病毒治療是首要原則，必須最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,無效或難以堅(jiān)持完成治療,有效,,,干擾素類有效,?,核苷類似物有效,抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀,二者均有效,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,,,,,乙肝患者對(duì)不同核苷類似物的療效應(yīng)答存在個(gè)體差異,有的患者對(duì)各種核苷類似物均有效,有的患者

13、對(duì)各種核苷類似物均無效,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,“核苷類似物”通過競(jìng)爭(zhēng)HBV DNA聚合酶的結(jié)合位點(diǎn)，使HBV DNA的合成無法進(jìn)行 優(yōu)點(diǎn)： 口服方便，副作用少，雖長(zhǎng)期用藥，但 分期付款，月供費(fèi)用越低，依從性越好 缺點(diǎn)： 病毒被抑制而非清除，停藥后易復(fù)發(fā)， 故須長(zhǎng)期用藥 病毒通過突變逃避抑制導(dǎo)致耐藥， 長(zhǎng)期用更易耐藥,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類似物治療HBeAg陽性

14、患者,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (消失), %,,,,,,,,,來自不同研究的數(shù)據(jù)，未進(jìn)行直接比較 (不同人群，不同基線水平),Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD

15、2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10?,LdT?,ETV**,,,,,17(32),14(23),21(26),21(22),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,na,na,約5%,＜10%,持續(xù)應(yīng)答,67%,70%,64%,60-66%,組

16、織學(xué)改善,74%,78%,72%,60-79%,ALT復(fù)常,88%,90％,51%,60-73%,血清HBV DNA消失*,52周,48周,48-52周,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋酯,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,*PCR檢測(cè),HBeAg陰性慢性乙肝治療應(yīng)答,非頭對(duì)頭對(duì)比研究結(jié)果,AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,48周,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)

17、院感染科,對(duì)接受抗HBV治療的病人必須進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè) 已形成的共識(shí)：,防止耐藥的發(fā)生是取得良好抗HBV療效的關(guān)鍵。,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,抗HBV治療存在耐藥的問題: 現(xiàn)有藥物并非特效藥；并可能發(fā)生耐藥、毒副作用，及停藥后復(fù)發(fā)等 如同合理應(yīng)用抗生素治療細(xì)菌感染一樣，需要掌握抗HBV藥物合理應(yīng)用的原則，提高療效，規(guī)避耐藥風(fēng)險(xiǎn),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類藥物存在耐藥發(fā)生率,拉米夫定

18、 聚合酶基因序列編碼變異≈20%/年。阿德福韋酯 聚合酶基因序列編碼變異，1年 0%→5年 29%。恩替卡韋 治療48周時(shí)，約2% 的HBeAg+患者和約2%的HBeAg-患者發(fā)生病毒學(xué)突破。 拉米夫定失效患者：治療1年基因耐藥率約7%。替比夫定 治療52周約４.5%患者發(fā)生病毒學(xué)突破。,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,耐藥相關(guān)變異位點(diǎn)研究顯示：多種藥物有交叉耐藥，但

19、阿德福韋較獨(dú)立,拉米夫定,阿德福韋,V84M/S85A,A181V/T,,V214A/Q215S,N236T,,恩替卡韋,S202I,,M250V,,替比夫定,恩曲他濱,M204V/I,,,,,L180M,,T184G/S,,或,或,或,足以引起病毒反彈的突變被選擇出來的其它突變位點(diǎn),,,,,,,,*恩替卡韋病毒反彈需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,,＋,,,,,,,,,,,,,,南昌大學(xué)第

20、一附屬醫(yī)院感染科,耐藥的后果,導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展可能發(fā)生肝臟疾病復(fù)發(fā)加重可能導(dǎo)致患者死亡影響后續(xù)抗病毒治療的療效療效下降后續(xù)治療耐藥率高，治療困難危害公眾健康耐藥病毒的感染傳播疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突變,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類似物長(zhǎng)期治療HBeAg(+)初始患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep

21、 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,現(xiàn)階段的治療終點(diǎn),HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰ALT復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙型肝炎沒有明確的治療終點(diǎn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換？持續(xù)的血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常？,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,臨床焦點(diǎn)三,抗HIV治

22、療現(xiàn)狀,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,HARRT的藥物種類,核苷類非核苷類蛋白酶抑制劑細(xì)胞融合抑制劑,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,,,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,HARRT（高效抗病毒聯(lián)合療法）藥物的作用機(jī)理,核苷類　阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄　藥物進(jìn)入感染細(xì)胞內(nèi)，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生長(zhǎng)的DNA鏈，導(dǎo)致未成熟的DNA鏈終止。非核苷類 通過和逆轉(zhuǎn)錄酶活性點(diǎn)附近的p66疏水區(qū)

23、結(jié)合抑制逆轉(zhuǎn)錄酶。　它只抑制HIV-1蛋白酶抑制劑 競(jìng)爭(zhēng)抑制蛋白酶的活性細(xì)胞融合抑制劑 通過與gp41結(jié)合阻止其折疊干預(yù)病毒與細(xì)胞融合,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,蛋白酶抑制劑(PIs),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,減少病毒載量，將其維持在不可檢測(cè)水平的時(shí)間越長(zhǎng)越好免疫學(xué)目標(biāo)：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能減緩疾病的進(jìn)程減少藥物的毒副作用防止耐藥的發(fā)生終極目標(biāo)：延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量,HAART的目的,

24、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,治 療 時(shí) 機(jī),CD4+T細(xì)胞數(shù)血漿HIV RNA是影響艾滋病進(jìn)展的主要因素,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,延遲治療的危險(xiǎn)和益處,延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險(xiǎn)性最高時(shí)，保存最大限度的選擇余地　　延遲治療的危險(xiǎn)可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,HIV-1感

25、染者開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,早期治療的危險(xiǎn)和益處,早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險(xiǎn)性可能會(huì)減少HIV傳播的危險(xiǎn)　　早期治療的危險(xiǎn)因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會(huì)較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個(gè) log

26、以上, 4-6個(gè)月內(nèi)病毒降至血漿中檢測(cè)不到的水平（HIV-RNA<50拷貝/mlCD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)逐漸上升。 而治療后病毒載量的最低值（set point）能最好的預(yù)測(cè)抗病毒療效的持續(xù)時(shí)間。,療效的判斷,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,我國(guó)目前所有的藥物的組合,雙汰芝+施多寧雙汰芝+佳息患雙汰芝+NVP惠妥滋+賽瑞特+施多寧惠妥滋+賽瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患AZT+3T

27、C+ABC,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,一、兩種藥物組合：齊多夫定zidovuding(AZT) + 拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定stavudine(d4T) + 拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定stavudine(d4T) + 去羥肌苷didanosine(ddI)二、三種藥物組合：兩種核苷類藥物（上表）+茚地那韋，奈非那韋，依非那韋，阿巴卡韋，利托那韋，沙奎那韋軟膠囊，安普那韋，地拉韋定，利