1、核苷（酸）類(lèi)藥物治療慢乙肝的療程與停藥復(fù)發(fā),NP/ENT/743/05/15/15-05/13/16,主要內(nèi)容,目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線(xiàn)治療中停藥時(shí)長(zhǎng)期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考,目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 20

2、12 Jul;57(1):167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531–561; 5. APASL 2015 討論稿,主要內(nèi)容,目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線(xiàn)治療中停藥時(shí)長(zhǎng)期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考,歷年研究顯示NA單藥治療HBeAg陽(yáng)性患者即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,核苷（酸）類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期性 專(zhuān)家共識(shí)

3、. 中國(guó)病毒病雜志. 2014, 4(4): 241-9.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;28(2):173-181. CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,歷年研究顯示NA單藥治療HBeAg陰性患者即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,核苷（酸）類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期性 專(zhuān)家共識(shí). 中國(guó)病毒病雜志. 2014, 4(

4、4): 241-9.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;28(2):173-181. CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,中國(guó)HBeAg陰性患者——按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后，隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)復(fù)發(fā)率不斷上升,Liu F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Mar;26(3):456-60. Ha

5、 M, et al. Arch Virol. 2012 Feb;157(2):285-90.,61例HBeAg陰性CHB患者，接受LAM治療至少24個(gè)月，維持HBV DNA不可測(cè)/ALT正常超過(guò)18個(gè)月，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,CHB患者接受LAM治療,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>104cps/mL,CHB患者接受ADV治療,145例HBeAg陰性CHB患者，接受ADV治療至少24個(gè)月，維持H

6、BV DNA不可測(cè)超過(guò)18個(gè)月，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>104cps/mL,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,60個(gè)月累積復(fù)發(fā)率56.1%,60個(gè)月累積復(fù)發(fā)率65.5%,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,韓國(guó)CHB患者——按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后復(fù)發(fā)現(xiàn)象非常普遍,Sohn HR, et al. BMC Infect Dis. 2014 Aug 13;14:439.,韓國(guó)回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV

7、）治療，根據(jù)APASL 2008指南，HBeAg陽(yáng)性患者達(dá)到HBeAg清除、HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療6個(gè)月后停藥； HBeAg陰性患者HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療12個(gè)月后停藥,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBV DNA再次出現(xiàn)>60 IU/mL,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,Kaplan–Meier分析顯示12個(gè)月和24個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率分別為73.8%和87.1%,總體,基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月

8、）,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,基線(xiàn)HBeAg陰性,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.545,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.895,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,HBeAb陰性,HBeAb陽(yáng)性,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,主要內(nèi)容,目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線(xiàn)治療中停藥時(shí)長(zhǎng)期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考,影響NA停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,基線(xiàn),,治療中,,治療,停藥時(shí),基線(xiàn)HBV

9、DNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,Jeng WJ, et al. Hepatology. 2013 Dec;58(6):1888-96.,一項(xiàng)臺(tái)灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽(yáng)性ETV經(jīng)治CHB患者，滿(mǎn)足2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBV DNA不可測(cè)，經(jīng)3次、每次間隔6個(gè)月以上檢測(cè)，均為HBV DNA不可測(cè)），至少隨訪(fǎng)12個(gè)月。,鞏固治療定義為HBV DNA不可測(cè)至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義

10、為血清HBV-DNA超過(guò)2,000 IU/mL且血清ALT超過(guò)2ULN。,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,停藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間（d）,P=0.036,基線(xiàn)血清HBV DNA ＞2X105 IU/mL,基線(xiàn)血清HBV DNA ≤ 2X105 IU/mL,臺(tái)灣研究,基線(xiàn)HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽(yáng)性和16

11、9例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪(fǎng)時(shí)間（周）,P=0.014,HBeAg陽(yáng)性患者按照基線(xiàn)HBsAg分組,基線(xiàn)HBsAg ≥5000 IU/mL,臺(tái)灣研究,基線(xiàn)HBsAg <5000 IU/mL,HBeAg陽(yáng)性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為33.9%，3年為48.5%,宿主基線(xiàn)年齡

12、越小復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽(yáng)性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪(fǎng)時(shí)間（周）,P<0.001,HBeAg陽(yáng)性患者按照入組時(shí)年齡分組,≥40歲

13、,30-39歲,<30歲,臺(tái)灣研究,基線(xiàn)病毒耐藥可導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高,Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):344-52.,84例中國(guó)CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療后達(dá)到2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽(yáng)性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測(cè)，經(jīng)過(guò)2次至少間隔6個(gè)月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBV D

14、NA不可測(cè)，經(jīng)過(guò)3次至少間隔6個(gè)月的檢查維持不變。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率,P<0.001,LAM耐藥,隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,初治,中國(guó)研究,基線(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)——宿主年齡與基線(xiàn)HBsAg水平,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeA

15、g陽(yáng)性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪(fǎng)時(shí)間（周）,P<0.001,HBeAg陽(yáng)性患者：年齡聯(lián)合基線(xiàn)HBsAg,臺(tái)灣研究,年齡≥40歲且基線(xiàn)HBsAg<5000 IU/mL,年齡<40歲且基線(xiàn)HBsAg<5000 IU/mL,年齡<40歲且基線(xiàn)HBs

16、Ag≥5000 IU/mL,年齡≥40歲且基線(xiàn)HBsAg ≥ 5000 IU/mL,基線(xiàn)抗HBV藥物對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚有爭(zhēng)議：有顯著差異？,Jeng WJ, et al. Hepatology. 2013 Dec;58(6):1888-96.,一項(xiàng)臺(tái)灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽(yáng)性ETV經(jīng)治CHB患者，滿(mǎn)足2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBV DNA不可測(cè)，經(jīng)3次、每次間隔6個(gè)月以上檢測(cè)，均為HBV DNA不可

17、測(cè)），至少隨訪(fǎng)12個(gè)月，ETV組療程均值為721天（24個(gè)月）。另有22例LAM和30例LdT經(jīng)治HBeAg陰性CHB患者滿(mǎn)足APASL 2008停藥標(biāo)準(zhǔn)，且隨訪(fǎng)至少1年。,鞏固治療定義為HBV DNA不可測(cè)至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義為血清HBV-DNA超過(guò)2,000 IU/mL且血清ALT超過(guò)2ULN。,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.027,LAM/LdT,ETV,停藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間（d）,ETV停藥后1年累積

18、復(fù)發(fā)率為45.3%，顯著低于LAM/LdT組；其中ETV組多數(shù)(74.4%)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在隨訪(fǎng)6個(gè)月之后。,臺(tái)灣研究HBeAg陰性患者,基線(xiàn)抗HBV藥物對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚有爭(zhēng)議：沒(méi)有差異？,Kim YJ, et al. Clin Mol Hepatol. 2013 Sep;19(3):300-4. Yao CC, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015 May;30(5):918-24.,韓國(guó)研究HBeAg陰

19、性患者,韓國(guó)CHB患者研究，45例HBeAg陰性患者，NA治療后按照APASL標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到3次間隔6個(gè)月均為HBV DNA不可測(cè)，NA停藥后隨訪(fǎng)至少1年。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為再次發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL,停藥12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率（%）,臺(tái)灣研究HBeAg陽(yáng)性患者,一項(xiàng)回顧性臺(tái)灣研究，入組157例HBeAg陽(yáng)性NA經(jīng)治患者，經(jīng)2次間隔12個(gè)月的檢測(cè)，達(dá)到HBeAg清除/轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測(cè)后停藥，隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,

20、HBV復(fù)發(fā)的定義為連續(xù)2次間隔至少3個(gè)月的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL或HBeAg復(fù)陽(yáng)。,累積HBV復(fù)發(fā)率（%）,ETV,LAM,ADV,P=0.31,LAM,ETV,隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,療程中HBV DNA抑制越快復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):344-52.,84例中國(guó)CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療

21、后達(dá)到2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽(yáng)性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測(cè)，經(jīng)過(guò)2次至少間隔6個(gè)月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBV DNA不可測(cè)，經(jīng)過(guò)3次至少間隔6個(gè)月的檢查維持不變。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率,P=0.034,治療3個(gè)月時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰,治療3個(gè)月時(shí)HBV DNA陽(yáng)性,隨訪(fǎng)時(shí)間

22、（月）,中國(guó)研究,療程中延長(zhǎng)鞏固治療對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不明確：獲益僅限于HBeAg陰性患者？,Sohn HR, et al. BMC Infect Dis. 2014 Aug 13;14:439.,韓國(guó)回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV）治療，根據(jù)APASL 2008指南，HBeAg陽(yáng)性患者達(dá)到HBeAg清除、HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療6個(gè)月后停藥； HBeAg陰性患者HBV DNA&l

23、t;60 IU/mL，鞏固治療12個(gè)月后停藥,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBV DNA再次出現(xiàn)>60 IU/mL,P=0.031,P=0.627,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性,NA療程<24個(gè)月,NA療程≥24個(gè)月,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,停藥后隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,基線(xiàn)HBeAg陰性,NA療程<24個(gè)月,NA療程≥24個(gè)月,韓國(guó)研究,療程中延長(zhǎng)鞏固療程對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不明確：獲益僅限于鞏固治療3年以上

24、的患者？,Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,歐美亞裔CHB患者的研究，HBeAg陽(yáng)性患者35例，HBeAg陰性患者59例，NA治療后達(dá)到HBeAg清除且HBV DNA不可測(cè)（<200 IU/mL），NA停藥后隨訪(fǎng)至少1年。,病毒學(xué)持續(xù)復(fù)發(fā)定義為2次間隔6個(gè)月檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL,基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性,鞏固治療時(shí)間,

25、基線(xiàn)HBeAg陰性,P=0.001,P=0.036,隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性,,<1年,1-3年,≥3年,P=0.26,,P=0.22,,P=0.063,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,鞏固治療時(shí)間,隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,,<1年,1-3年,P=0.88,,,≥3年,歐美 (80%亞裔) 患者,停藥時(shí)殘留HBV DNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,Jiang JN, et al. J Clin Gastroent

26、erol. 2015 Apr;49(4):323-8.,中國(guó)開(kāi)盲的前瞻性研究，入組72例CHB患者，HBeAg陽(yáng)性33例，HBeAg陰性39例，代償期肝硬化8例。按照2008 APASL標(biāo)準(zhǔn)停藥。治療藥物分別為：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV?？傮w復(fù)發(fā)率65.3%，HBeAg陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率66.7%，HBeAg陰性患者復(fù)發(fā)率64.1%。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)HBV DNA>10,000 cps/mL,停藥后累積復(fù)發(fā)

27、率,P=0.000,隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,殘留HBV DNA檢出率（%）,P=0.001,中國(guó)研究,HBV DNA ≥ 2.24拷貝/mL,HBV DNA < 2.24拷貝/mL,停藥時(shí)HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽(yáng)性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，

28、隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪(fǎng)時(shí)間（周）,P<0.001,HBeAg陰性患者按照停藥時(shí)HBsAg分組,停藥時(shí)HBsAg >500 IU/mL,臺(tái)灣研究,停藥時(shí)HBsAg <150 IU/mL,停藥時(shí)HBsAg 150-500 IU/mL,HBeAg陰性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為44.4%,3年為64.3%,停藥時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)——

29、宿主年齡與停藥時(shí)HBsAg水平,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽(yáng)性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪(fǎng)至少12個(gè)月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪(fǎng)時(shí)間（周）,停藥時(shí)HBsAg <500 IU/mL，且年齡<55歲,臺(tái)灣研究,停藥時(shí)

30、HBsAg <500 IU/mL，且年齡≥55歲,停藥時(shí)HBsAg ≥ 500 IU/mL,P<0.001,HBeAg陰性患者：年齡聯(lián)合停藥時(shí)HBsAg,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,停藥時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)——病毒HBsAg和HBcAg水平,Matsumoto A, et al. Hepatol Res. 2012 Feb;42(2):139-49.,日本研究,回顧性研究，入組126例NA停藥患者，其中基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性64例，成

31、功停藥的標(biāo)準(zhǔn)定義為ALT<30 IU/mL、HBV DNA<4.0 log cps/mL。,乙肝復(fù)發(fā)定義為ALT最大值超過(guò)79 IU/mL或HBV DNA最大值超過(guò)5.7 log cps/mL,P<0.001,未復(fù)發(fā)比例,停藥后的隨訪(fǎng)時(shí)間（月）,評(píng)分=0,評(píng)分=1-2,評(píng)分=3-4,,NA停藥時(shí)的綜合評(píng)分,NA停藥后的復(fù)發(fā)因素有待更深入探索,目前關(guān)于NA療程和停藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未完善 隨著HBV相關(guān)標(biāo)志物的研究不斷深入

32、多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)方式可能更有助于作出準(zhǔn)確的評(píng)估,主要內(nèi)容,目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線(xiàn)治療中停藥時(shí)長(zhǎng)期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考,重新審視NAs抗HBV治療的“終點(diǎn)”,Block and Gish, et al. AVR 2013.,自然痊愈未經(jīng)治療，自發(fā)清除HBsAg，且血清HBV DNA不可測(cè),完全治愈CHB患者通過(guò)治療完全清除HBV感染，肝病相關(guān)死

33、亡風(fēng)險(xiǎn)與同齡未感染HBV者相似,,功能性治愈期望壽命與HBV感染完全抑制、無(wú)需治療者相似,表觀病毒學(xué)治愈停藥后實(shí)現(xiàn)HBV病毒水平和抗原血癥持久抑制，ALT和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)常,,臨床僅有極少部分患者可能實(shí)現(xiàn),通過(guò)NA長(zhǎng)期持續(xù)治療很有可能實(shí)現(xiàn),NAs長(zhǎng)期治療以追求“功能性治愈”和“表觀病毒學(xué)治愈”,NAs無(wú)法徹底清除HBV決定了NAs長(zhǎng)期治療的必要性,NAs長(zhǎng)期治療才能持久抑制HBV，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后,,HBeAg陽(yáng)性患者在

34、達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測(cè)、ALT復(fù)常后，優(yōu)選方案為繼續(xù)鞏固治療3年 HBeAg陰性患者在達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或清除后，至少繼續(xù)鞏固治療12個(gè)月,,NAs長(zhǎng)期治療——實(shí)現(xiàn)HBV DNA的持久抑制,n =,140/204*,55/94?,78/93,79/88,67/72,63/66,Chang TT, et al. 21st APASL 2011; Poster PP05-65.,ETV-022,* 所有進(jìn)入

35、3期試驗(yàn)ETV-022 研究的亞洲患者中，治療第一年69%達(dá)到HBV DNA <300 copies/mL.? 所有進(jìn)入長(zhǎng)期隊(duì)列的亞洲患者，治療第一年59%達(dá)到HBV DNA <300 copies/mL.,CHB患者經(jīng)ETV長(zhǎng)期治療可獲得顯著的組織學(xué)改善,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93.,長(zhǎng)期NA治療可以使肝臟組織學(xué)評(píng)分進(jìn)一步顯著降低，逆轉(zhuǎn)肝硬化/纖

36、維化,中位6年,基線(xiàn),48周,患者人數(shù),Ishak纖維化評(píng)分,中位6年,基線(xiàn),48周,ETV治療CHB患者至少3年，肝活檢評(píng)估肝臟組織學(xué)獲益情況，其中57例有充分的組織學(xué)樣本,NAs長(zhǎng)期治療——顯著降低肝癌發(fā)生率,Coffin CS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Dec;40(11-12):1262-9.,一項(xiàng)回顧性研究，入組322例起始NA治療CHB患者（LAM 、ADV、LdT 、ETV

37、、TDF），隨訪(fǎng)中位時(shí)間3.2年，11例（3.2%）診斷為HCC，比例顯著低于根據(jù)模型預(yù)估的HCC發(fā)生率。,預(yù)計(jì)值,觀測(cè)值,,,標(biāo)化發(fā)生率(95% CI, 0.20-1.00),標(biāo)化發(fā)生率(95% CI, 0.23-0.82),HCC病例數(shù),隨訪(fǎng)年份,大量亞洲研究提示NAs類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療可顯著降低CHB患者的臨床結(jié)局,Wu CY, et al. Gastroenterology 2014;147:143–151.Kumada T

38、, et al. J Hepatol. 2013 Mar;58(3):427-33.Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. Su T H, et al. Hepatology. 2013, 58: 301A-302A.Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537-47,目前雖大量研究證實(shí)長(zhǎng)期治療可降低CHB患者HCC