1、藥物相互作用的臨床意義與應用,廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥學部,王若倫,隨著現(xiàn)代醫(yī)學和藥學的發(fā)展,大大促進了患者的多藥并用,聯(lián)合用藥,及其普遍。治療時,臨床醫(yī)生多采取聯(lián)合應用兩種或兩種以上藥物,以達有效的治療目的。,,有調查表明：門診患者同時應用2種或2種以上藥物可達70%以上；而住院患者則達到90%以上。,,藥物相互作用對臨床治療的影響,1.有益的相互作用———臨床療效提高例如：利尿劑與β-受體阻滯劑合用治療高血壓；鐵劑與葉酸合用預防

2、妊娠貧血；TMP與磺胺類合用（百炎凈）提高抗感染作用。,2. 不良的藥物相互作用 有些藥物相互作用，產生了單味藥所沒有的不良反應，有些藥物的相互作用的結果導致出血、心律失常、橫紋肌溶解等嚴重的不良反應 。,,藥物相互作用 （drug interaction）是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，藥物與藥物之間所發(fā)生的相互影響。,,由于它們之間的相互影響或干擾，改變了一種藥物原有的理化性質、體內過程(吸收、分布

3、、代謝、排泄)或組織對藥物的敏感性，從而改變了藥物的藥理效應或毒性效應。,,藥物相互作用的結果： 藥效增強或減弱，作用加快或減慢，作用維持時間延長或縮短，或甚至產生新的藥理作用或不良反應。因此，這些藥物的相互作用，可能是有利的，也可能是有害的,,,藥物：（廣義） 包括治療藥物、診斷藥物及預防用藥，或者攝入的食物和飲料，甚至煙、酒和毒品以及環(huán)境化學物質等。,,藥物相互作用包括：（一） 體外藥物相互作用（二） 藥效學方面

4、的藥物相互作用（三） 藥動學方面的相互作用,,(一)體外藥物相互作用 又稱為藥物配伍禁忌，藥物聯(lián)用時由于制劑不合理，發(fā)生直接的物理或化學反應，導致藥物改變。 屬于藥劑學范疇。,,（二）藥效學方面的藥物相互作用,,（三）藥動學方面 的 相 互 作 用,,藥物代謝動力學過程包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄四個環(huán)節(jié)。一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄、消除速率等?？墒苈?lián)合應用的其它藥物的影

5、響而有所改變，因而體內藥量或血藥濃度增減而使藥效增強或減弱，這就是藥物代謝動力學的相互作用。,,藥物代謝的相互作用,,藥動學相互作用中代謝性相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學相互作用的40%，臨床意義也最為嚴重。,,藥物代謝的主要場所是肝臟。肝臟進行生物轉化則依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶系統(tǒng),cytochrome P450,縮寫為CYP。代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導。,,P450酶系一

6、般簡稱藥酶，是1958年由Klinberg和Gorfinkle鑒定出它在還原狀態(tài)下可與CO結合，并在波長為450nm處有一最大吸收峰，故名之。此酶除使少數(shù)前體藥物代謝后生成活性代謝物起作用外，可使絕大多數(shù)藥物的作用減弱或消失，這就是肝臟的滅活解毒功能。,,迄今為止，已發(fā)現(xiàn)人肝臟有20多個CYP450亞族，但涉及藥物代謝的CYP450酶系主要是CYP1、CYP2、CYP3三個亞族的7種同工酶。,,誘導藥酶活性增強（酶促作用），使其它藥物或

7、本身代謝加速、導致藥效減弱的藥物，稱為藥酶誘導劑；,,抑制或減弱藥酶活性（酶抑作用），減慢其它藥物或本身代謝、導致藥效增強的藥物，稱為藥酶抑制劑。,,藥物相互作用是“雙刃劍”。 誘導劑能使藥物療效降低，但反過來在藥物中毒搶救時卻被視為解毒劑。抑制劑有可能導致治療窗較窄的藥物不良反應的發(fā)生，但有時可以在臨床被積極利用，比如說，可增加目標藥物的療效，降低病人用藥經濟負擔。,,利用藥物代謝的相互作用 可以合理設計給藥方案,,酶促作用

8、 有些藥物能增加肝微粒體酶合成，增加酶的活性，從而使許多聯(lián)用的治療藥物的轉化大大加快，血藥濃度下降，藥效減弱。酶誘導的程度取決于藥物及其劑量。,,具有重要臨床意義的強誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平、地塞米松、乙醇等。,,有些具有酶促作用的藥物本身是由肝微粒體酶代謝，而在反復應用過程中可能誘導肝微粒體酶活性的增加，從而加速自身的代謝速率，導致藥效減弱，這種現(xiàn)象稱為自身誘導現(xiàn)象。,,藥物酶抑制作用的產生比酶誘

9、導快，5個半衰期后達到新的穩(wěn)態(tài)濃度。 而發(fā)生酶誘導作用可能需要數(shù)日或數(shù)周時間，最大作用可能在2~3周后。因此酶誘導的藥物相互作用開始和停止都是滯后的。,,值得注意的是，這些藥物相互作用一般在給藥時比較容易想到，但在停藥時往往容易忽略，因而出現(xiàn)不良反應。因為與藥酶誘導劑合用時可能增加受影響藥物的劑量，而當停用藥酶誘導劑后如不適當減少受影響藥物的劑量，藥酶活性恢復正常時，可能發(fā)生藥物過量反應。,,另外，由于P450的遺傳多態(tài)性使藥物

10、代謝存在著種族和個體差異，一般分為兩種表型，即快代謝型(EM)和慢代謝型(PM)。慢代謝型可使藥物在體內蓄積而致不良反應率增高。,,代謝性藥物相互作用的研究，既有重要的臨床意義，也有可觀的經濟效益，作為臨床醫(yī)師和藥師，對此必須給予密切關注，努力將那些嚴重的、甚至致死的相互作用減少到最低限度。,,（1）改變尿液的pH,,排入腎小管腔內的藥物，可以通過被動擴散的方式被腎小管重吸收，這取決于藥物的脂溶性。,,解離的藥物脂溶性低，通過腎小管細胞

11、膜的能力差，較少地被腎小管再吸收，因而從尿中排泄出去的量增加； 非解離的藥物脂溶性高，較易穿透腎小管細胞膜而被重吸收，從尿中排泄較少。,,藥物的解離度與它們所處的環(huán)境pH值有密切關系。 酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，堿性藥物在堿性環(huán)境中解離度小，重吸收增加，尿中排出量減少；相反，酸性藥物在堿性環(huán)境中易解離，不易重吸收，尿中排出量增加。,,例如：碳酸氫鈉能堿化尿液，使酸性藥物水楊酸類在尿中解離增加，重吸收減少，排泄量增加。

12、,,能改變尿液pH的藥物有：酸化尿液：氯化銨、維生素C、阿司匹林、鹽酸精氨酸等；,,堿化尿液： 抗酸藥、碳酸鈣、碳酸氫鈉、噻嗪類、利尿藥、谷氨酸鈉等。,,由于幾乎所有藥物都是在肝臟代謝為無活性的化合物，很少以原形從尿中排出，因此實際上只有少數(shù)藥物受尿pH改變的影響，這種相互作用臨床意義不大。在服藥過量的情況下，有意改變尿液pH，可增加某些藥物（如巴比妥和水楊酸）的排出。,,改變尿液的pH 對藥物排泄的影響,,酸性尿

13、： 酸性藥物（pKa1.0~7.5）排泄量降低，包括巴比妥類、磺胺類、水楊酸類、香豆素類等。這些藥物在堿性尿中排泄量增加；,,堿性尿： 堿性藥物（pKa7.5~10.5）排泄量降低，包括嗎啡、可待因等。這些藥物在酸性尿中排泄量增加；,,（2）干擾藥物從腎小管分泌即改變腎小管主動分泌。,,從腎小管排泄的酸性藥物和堿性藥物各有專一的特殊轉運系統(tǒng)，藥物有可能在兩種轉移轉運系統(tǒng)上發(fā)生相互競爭。,,兩種酸性藥物或兩種堿性藥物聯(lián)用，

14、它們分別競爭專一轉運系統(tǒng)，使其中一種治療藥不能被分泌到腎小管腔，減少該藥的排泄。,,例如：丙磺舒競爭性地占據(jù)酸性轉運系統(tǒng)使頭孢菌素類、青霉素類等藥物的腎排泄延緩，使其發(fā)揮較持久的效果。,,例如：利尿劑：呋噻米（速尿）能妨礙尿酸的排泄，造成尿酸在體內堆積，引起痛風。,,我們一起學習法規(guī),廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥學部,王若倫,衛(wèi)生部近年連續(xù)發(fā)布與醫(yī)院藥學直接相關幾個法規(guī)性文件《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》2002年1月頒布《處方管理辦法（

15、試行）》2004年8月頒布《抗菌藥物臨床應用指導原則》2004年8月發(fā)布,《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》 2002年1月發(fā)布共10章40條,《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》是個好文件 《暫行規(guī)定》是建國以來有關醫(yī)院藥學最重要的法規(guī) 性文件闡明了醫(yī)院藥學的定位：以病人為中心、面向臨床與病人、參與臨床用藥、滿足患者防治需要的優(yōu)質藥品、維護病人用藥利益,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,1. 是建國以來醫(yī)院藥

16、學部門最重要的法規(guī)文件1989年3月頒布——《醫(yī)院藥劑管理辦法》；2002年1月頒布——《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》1）把“藥劑”改為“藥事”，包含醫(yī)院藥學全部工作內容，也適用于醫(yī)療機構內各臨床科室藥物治療，與藥品有關的事宜；2）把“醫(yī)院”改為“醫(yī)療機構”，其適用范圍不僅對各級各類醫(yī)院，也適用其他營利性和非營利性基層醫(yī)療單位有關藥學技術服務、藥品臨床使用、藥品供應管理等藥事管理事宜；,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,2.

17、明確了醫(yī)院藥學的發(fā)展方向 我國醫(yī)院藥學長期以來從事傳統(tǒng)藥劑工作：藥劑采購供應、藥品調劑、藥物制劑；臨床藥學工作以實驗室工作為主；,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,明確規(guī)定了醫(yī)院藥學工作的職責：要“以服務病人為中心，以臨床藥學為基礎，合理用藥為核心，藥學技術服務和相關的藥品管理”——第2條“開展以合理用藥為核心的臨床藥學工作，參與臨床疾病診斷、治療。提供藥學技術服務，提高醫(yī)療質量”——第10條“逐步建立臨床藥師制”

18、 ——第17條,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,3. 明確提出醫(yī)院藥學工作要轉型，藥師職能與觀念要轉變醫(yī)院藥學工作：從保障藥品供應為主 以病人為中心；從以藥劑工作為主體 以臨床藥學為主體轉移以參與臨床用藥 促進合理用藥方向轉變,,,,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,藥師職能要轉變調劑工作從傳統(tǒng)窗口服務型 藥學專

19、業(yè)知識服務型 轉變；藥師工作從操作型為主 藥學技術服務型 轉變；藥物制劑、調劑為主 參與臨床藥物治療、促進合理用藥為主轉變,,,,制定《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》意義,藥學技術人員觀念要轉變：以建立臨床藥師制、參與藥物治療為主的臨床藥學工作觀念要有建立藥師價值和形象的觀念促進人們認識的轉變： 從藥師只是發(fā)藥 需要藥師介入藥物治療、用藥指導和宣傳藥學知識,,修訂《暫

20、行規(guī)定》　去掉“暫行”兩字明確藥學保?。≒harmaceutical care）概念進一步加強與明確藥事管理委員會作用加強藥師作用的發(fā)揮進一步明確醫(yī)院藥學在醫(yī)療機構地位；臨床藥師地位、職責與作用促進合理用藥：安全、有效、經濟用藥管理力度突出人性化、個體化服務的規(guī)定進一步明確靜脈用藥混合調配方向明確各級衛(wèi)生行政部門的監(jiān)管職責,《處方管理辦法（試行）》,本辦法于2004年8月10日發(fā)布，9月1日起實行，原處方箋使用到12月3

21、1日。,《處方管理辦法（試行）》-新規(guī)定,1. 處方的合法性2. 對處方的管理3. 對藥品的管理4. 對藥師的要求,1. 處方的合法性,1.1 對處方的定義 更強調了醫(yī)師和藥學技術人員的資質問題。 醫(yī)師——注冊的執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師才具有處方權；醫(yī)師在注冊地才具有處方權。若醫(yī)師被責令暫停執(zhí)業(yè)、離崗培訓或被注銷、吊銷執(zhí)業(yè)證書，其處方權也被取消； 試用期的醫(yī)師——須經所在醫(yī)療機構具有處方權的執(zhí)業(yè)醫(yī)師審核，并

22、簽名或加蓋專用章后方有效；,1. 處方的合法性,1.1 對處方的定義 藥師——取得藥學專業(yè)技術資格的人員方可從事處方調配調劑工作； 具有藥學專業(yè)技術職務任職資格的人員負責處方審核、評估、核對、發(fā)藥及安全用藥指導；藥士從事處方調配工作，確因工作需要，經培訓合格后，也可承擔相應的藥品調劑工作。,1. 處方的合法性,1.2 對處方的有效期加以限制 當日有效！ 特殊情況下需延長有效期的，須由開

23、具處方的醫(yī)師注明有效期限，但有效期最長不得超過3天！,2. 對處方的管理,對不同類別的處方實行色標管理，規(guī)定： 麻醉處方——淡紅色 急診處方——淡黃色 兒科處方——淡綠色 普通處方—— 白色目的：警示藥學人員，減少發(fā)錯藥品的幾率。,3. 對藥品的管理,3.1 限制用藥量： 1張?zhí)幏街幌?名患者用藥； 處方一般不得超過7日用量； 急診處方一般不得超過3日

24、用量； 對于某些慢性病、老年病或特殊情況，處方用量可適當延長，但醫(yī)師必須在處方上注明理由！,3. 對藥品的管理,3.2 限制用藥品種： 每1張?zhí)幏搅恐荒荛_5種藥品，且除特殊情況外，須寫明診斷，診斷應與用藥相一致。,3. 對藥品的管理,藥師在發(fā)藥時，如發(fā)現(xiàn)有重復給藥、藥品超量等情況可拒絕發(fā)藥！,泰諾感冒片 片劑 對乙酰氨基酚325mg，鹽酸偽

25、 麻黃堿30mg，氫溴酸右美沙芬 15mg，馬來 酸氯苯那敏2mg日夜百服寧 片劑 對乙酰氨基酚500mg，鹽酸偽 麻黃堿30mg，氫溴酸右美沙芬

26、 15mg，馬來 酸氯苯那敏2mg,3. 對藥品的管理,3.3 便于看懂： 患者情況——應清晰、完整，并與病歷記載相一致； 處方字跡——應清楚，修改需另外簽名并注明日期； 藥品名稱——一律用規(guī)范的中文或英文名稱書寫，不 得自行編制藥品縮寫名或代用號；

27、 用法用量必須準確規(guī)范，不得再使用 “遵醫(yī)囑”、“自用”等含糊不清的字句。,3. 對藥品的管理,3.4 便于購藥： 禁止醫(yī)療機構為防止處方外流設置障礙。 第二十五條：除醫(yī)療用毒性藥品、精神藥品、麻醉藥品及戒毒藥品外，任何醫(yī)療機構不得限制就診人員持處方到其它醫(yī)療機構或藥店購藥。,3. 對藥品的管理,3.5 利于合理用藥 藥學專業(yè)技術

28、人員調劑處方時，必須做到“四查十對”：查處方——核對科別、患者姓名、年齡查藥品——核對藥名、規(guī)格、數(shù)量、藥品標簽用藥禁忌——核對藥品性狀、用法用量用藥合理性——核對臨床診斷,3. 對藥品的管理,取藥的同時，患者還將得到相應的用藥交代與指導，包括每種藥品的詳細用法、注意事項等， 開具麻醉藥品處方時還要有病歷記錄，以杜絕藥物的濫用、誤用。,4. 對藥師的要求,新制訂的《處方管理辦法》共28條，其中涉及藥師責和全的規(guī)定

29、達10余條！藥師可以檢查處方的用藥合理性，并有否決權。第二十條：…藥學專業(yè)技術人員發(fā)現(xiàn)藥品濫用和用藥失誤，應拒絕調劑，并及時告知醫(yī)生，但不得擅自更改或者配發(fā)代用藥品。,4. 對藥師的要求,加強了用藥安全的管理，其中涉及藥師責和全的規(guī)定達10余條！第十九條：藥學專業(yè)技術人員應當對處方用藥適宜性進行審核： *增加了藥師在發(fā)藥時必須審核：處方用藥與臨床診斷的相符性；是否有潛在臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌。