1、學(xué)習(xí)與記憶Learning and Memory: Basic Mechanisms,,,,概要：,學(xué)習(xí)記憶概念學(xué)習(xí)的基本類型記憶的基本類型學(xué)習(xí)記憶的腦功能定位學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機制分子機制可塑性變化長時程增強,概念:,學(xué)習(xí)：記憶：,獲得新知識或新技能的過程——經(jīng)歷使大腦產(chǎn)生了變化,將這種知識或技能編碼，儲存以及隨后讀出的過程——大腦在一段時間內(nèi)保持了這種變化,流程：,,,獲得,鞏固,再現(xiàn),Acquired or en

2、coded 獲得：感知外界事物或接受外界信息(外界刺激)的階段，也即通過感覺系統(tǒng)向腦內(nèi)輸入訊號—學(xué)習(xí)過程Consolidated 鞏固：獲取的信息在腦內(nèi)編碼貯存和保持的階段Retrieved 再現(xiàn)：將貯存于腦內(nèi)的信息提取出來使之再現(xiàn)于意識中的過程－－回憶過程,,一、學(xué)習(xí)的基本類型,非聯(lián)合性學(xué)習(xí) 習(xí)慣化 敏感化學(xué)習(xí) 聯(lián)合性學(xué)習(xí) 經(jīng)典條件反射

3、 操縱式條件反射,,,,1.非聯(lián)合性學(xué)習(xí)（nonassociative learning） 概念：不需要刺激的反應(yīng)之間形成某種聯(lián)系。 包括：習(xí)慣化、敏感化等2.聯(lián)合性學(xué)習(xí)（associative learning） 概念：在時間上很接近的兩個事件重復(fù)的發(fā)生，最后在腦內(nèi)形成聯(lián)系。 包括：經(jīng)典條件反射和操作式條件反射均屬于聯(lián)合型學(xué)習(xí),非聯(lián)合性學(xué)習(xí)（nonassociative learning） ：

4、概念：人或動物受到一次或多次單一刺激后形成的學(xué)習(xí)方式。這種學(xué)習(xí)方式學(xué)習(xí)不需要將兩個刺激聯(lián)系起來。包括：習(xí)慣化、敏感化等。,,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),人和動物會對一個新的刺激作出反應(yīng)如果該刺激對動物既無益也無害，經(jīng)過多次刺激后，動物就失去了對這一刺激的反應(yīng)性。通過習(xí)慣化，動物學(xué)會了辨別某種刺激對它沒有生物學(xué)意義,并在以后的生活中忽略這一刺激的存在。,習(xí)慣化(habituation),海兔縮腮反射,海兔（Aplysia）有一種非常清楚的反射行為

5、：如果用一般水流噴射或用毛筆觸碰它的噴水管，噴水管和呼吸腮就會收縮，這一反射稱為縮腮反射,習(xí)慣化,縮腮反射的神經(jīng)回路,24個感覺神經(jīng)元,6個運動神經(jīng)元,噴水管,鰓,尾,套膜板,頭,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),習(xí)慣化：噴水管溫和的觸覺刺激會引起鰓和噴水管收縮。如果反復(fù)給以刺激這些反射就會逐漸減弱甚至消失，而表現(xiàn)為習(xí)慣化。,來自噴水管的感覺信息經(jīng)感覺神經(jīng)元傳自腹神經(jīng)節(jié)，與L7運動神經(jīng)元形成突觸，L7支配腮肌，控制縮腮運動。在這個簡單的單突

6、觸反射中，習(xí)慣化發(fā)生在哪個環(huán)節(jié)？,習(xí)慣化機制,習(xí)慣化的機制,遞質(zhì)釋放量減少： 突觸前膜上N型Ca通道的失活，造成鈣內(nèi)流減少，使遞質(zhì)釋放減少； 習(xí)慣化也可能使可動員的突觸小泡數(shù)減少，從而導(dǎo)致遞質(zhì)釋放的減少。,習(xí)慣化,突觸后電位減弱的原因是因為感覺神經(jīng)元所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸顯著減少，而突觸后谷氨酸受體的敏感性沒有變化。,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),習(xí)慣化,由于在縮鰓反射的習(xí)慣化中感覺神經(jīng)元與中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元以及中間神經(jīng)元與運動神經(jīng)元之間的突觸

7、聯(lián)系均有所減弱,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),非聯(lián)合性學(xué)習(xí),當(dāng)人和動物受到某種強烈的或傷害性刺激后對其他刺激的反應(yīng)增強。例如當(dāng)動物受到強烈的痛覺刺激后，它對溫和的觸覺刺激也會產(chǎn)生強烈的反應(yīng)。,敏感化(sensitization),非聯(lián)合性學(xué)習(xí),與聯(lián)合性學(xué)習(xí)的條件反射不同，敏感化的形成不依賴于強弱刺激間的配對，也不需要建立強弱刺激間的聯(lián)系，因而敏感化也稱為假性條件化。,敏感化(sensitization),敏感化,強刺激,溫和刺激,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),,,敏

8、感化發(fā)生,,,敏感化發(fā)生,,,敏感化發(fā)生,敏感化,敏感化是當(dāng)動物受到一個傷害性刺激后增強對其他非傷害性刺激的反應(yīng)性。,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),,,Siphon,Sensoryneuron,Motorneuron,Gill muscle,L29,Shock,Neuroscience,中間神經(jīng)元的短期興奮，使感覺神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)增加，而運動神經(jīng)元上神經(jīng)遞質(zhì)受體的數(shù)量或敏感性并沒有明顯變化尾部一次電刺激興奮中間神經(jīng)元并釋放5-HT，5-HT與

9、感覺神經(jīng)元上的5-HT4受體結(jié)合后，通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶以產(chǎn)生環(huán)單磷酸腺苷（cAMP），在感覺神經(jīng)元內(nèi)cAMP進而激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）,敏感化,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),敏感化的機制,易化中間神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT與感覺神經(jīng)元上的5-HT4受體結(jié)合，再通過Gs蛋白的作用使AC的活力增強，從而使感覺神經(jīng)元末梢內(nèi)的cAMP增加，cAMP激活PKA。 激活的PKA至少有3個功能： PKA使K通道磷酸化，改變通道的構(gòu)型而降

10、低K電流，延長動作電位的時程。 PKA/PKC通過使突觸小泡從遞質(zhì)庫移向活化區(qū)的可釋放庫，增加遞質(zhì)的釋放。 PKA/PKC磷酸化并開放L型Ca通道，進一步增加Ca內(nèi)流。 第2、3種功能依賴于PKA和PKC的協(xié)同作用。,強直后增強(posttetanic potentiation)：定義：突觸前末梢受到一短串強直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強，可持續(xù)60s。機制：強直性刺激→突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+ 積累→突觸前末

11、梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)→突觸后電位增強,補充概念：,,敏感化,習(xí)慣化僅僅涉及一個反射回路中的各個神經(jīng)元,敏感化是一個反射回路的興奮對另一個反射回路的影響,,非聯(lián)合性學(xué)習(xí),聯(lián)合性學(xué)習(xí)（associative learning）：概念：兩個或兩個以上事件在時間上很接近地重復(fù)發(fā)生，最后在腦內(nèi)逐漸形成聯(lián)系。包括：經(jīng)典條件反射、操作式條件反射,,,,,,,,,,,,,,,,,,聯(lián)合性學(xué)習(xí),非條件刺激（US）：產(chǎn)生強烈的反應(yīng)——喂食非條件反射（

12、UR）：先天性的——不需要學(xué)習(xí)條件刺激（CS）： 不刺激唾液分泌——鈴聲條件反射（CR）： 當(dāng)CS伴隨US出現(xiàn)時，CS便 引發(fā)出一種新的反應(yīng)叫條 件反射——需要學(xué)習(xí),經(jīng)典條件反射中的要素,,,,,,非條件反射：是的指在出生后無需訓(xùn)練就具有的反射。按生物學(xué)意義的不同，它可分為防御反射、食物反 射、性反射等。這類反射能使機體初步適應(yīng)環(huán)境，對個體生存與種系

13、生存有重要的生理意義。條件反射：是指在出生后通過訓(xùn)練而形成的反射。它可以建立，也能消退，數(shù)量可以不斷增加。條件反射的建立要求在時間上把某一無關(guān)刺激（鈴聲）與非條件刺激（食物）結(jié)合多次，一般條件刺激要先于非條件刺激而出現(xiàn)。條件反射的建立與動物機體的狀態(tài)有很密切的關(guān)系,聯(lián)合性學(xué)習(xí),消退 (extinction)：建立了條件反射后，如果非條件刺激反復(fù)不與條件刺激同時出現(xiàn)，所建立的條件反射會逐漸減弱直至消失。消退并不是遺忘。消退是一

14、個新的學(xué)習(xí)過程。消退所學(xué)習(xí)的是條件刺激預(yù)示著非條件刺激不再到來。,經(jīng)典條件反射,聯(lián)合性學(xué)習(xí),,操作式條件反射,饑餓的大鼠放入實驗箱內(nèi),實驗箱內(nèi)有一個杠桿。大鼠偶然壓了一下杠桿而隨后立刻出現(xiàn)食物，大鼠會 ?,,,動物必須通過自己完成某種運動或操作后才能得到強化。,操作式條件反射（operant conditioning）,聯(lián)合性學(xué)習(xí)的共性,,刺激相關(guān)性經(jīng)典條件反射：一種刺激預(yù)示另一種刺激的到來操縱條件反射：一種行為預(yù)示另一種刺激的到

15、來刺激同步性經(jīng)典條件反射：非條件刺激必須緊跟條件刺激才能有效地建立操作條件反射：強化刺激必須緊跟操作才能有效地建立。,記憶分類,陳述性記憶信息儲存和回憶的方式 非陳述性記憶,,長時記憶記憶保持的時間 短時記憶,,記憶的儲存有階段性,普遍接受的一種記憶分類就是將記憶分成短時記憶：數(shù)秒到數(shù)分鐘長時記憶：相對長期穩(wěn)定，但隨時間

16、的推 移會逐漸減弱,記憶的儲存有階段性,記憶儲存的階段性,記憶儲存的階段性是從短時記憶向長時記憶的轉(zhuǎn)化過程 剛學(xué)到的新知識先在短時工作記憶中加工，然后經(jīng)過一步或若干步轉(zhuǎn)化為永久性的長時記憶。當(dāng)回憶時，一個搜尋和提取系統(tǒng)從儲存的記憶中找到所要的信息,,First OrderMemory,Sensory Memory,外界信息輸入,遺忘（信息丟失）,注意,不重復(fù),遺忘,,,Sec

17、ond OrderMemory,重復(fù),Third OrderMemory,可能遺忘,再現(xiàn),終生不忘,Short-term Memory,Long-term Memory,不注意,,,,,,,Neuroscience,記憶儲存的階段性,,,,,,,,,,,,,影像記憶：感覺影像出現(xiàn)后的1秒內(nèi) 即刻記憶：可保持幾秒鐘短時記憶 初級記憶：1890年提出，一時即過而 仍保留在意識

18、中的記憶和 對事件的選擇注意 工作記憶：1983年，從認知心理提出 的概念，指在執(zhí)行某些認 知行為中的一種暫時的信 息儲存。,短時記憶,分 類,,,,,,記憶時程及其特點的比較,陳述記憶（顯晰性記憶）,非陳述記憶（隱含性記憶）,知道怎么做,知道是什么,陳述性記憶,陳

19、述記憶是有關(guān)時間、地點和人物的知識，這種記憶需要一個清醒地回憶的過程。它的形成依賴于評價，比較和推理等認知過程。陳述記憶儲存的是有關(guān)事件或事實的知識，它有時經(jīng)過一次測試或一次經(jīng)歷即可形成。我們通常所說的記憶就是指的陳述記憶。,,概 念,陳述性記憶,事件記憶——有關(guān)事件和個人經(jīng) 歷的記憶。例如“昨 天上午我上學(xué)了” 陳述憶記憶

20、 語義記憶——有關(guān)事實的記憶。 如“水往低處流”,,分 類,,非陳述性記憶,是有關(guān)如何操作某件事情的能力，它不需要清醒地回憶。具有自主性或反射性。這種記憶的形成和回憶都不依賴意識或認知過程，因此非陳述記憶是意識下的。這種記憶是通過反復(fù)重復(fù)而逐漸形成的，主要表現(xiàn)為行為的改變。通常非陳述記憶不能用語言表達。,,概 念,非陳述性記憶,非陳述記憶包括

21、感知和運動技巧的學(xué)習(xí)，以及對程序和規(guī)則（如語法規(guī)則）的學(xué)習(xí)。騎車，游泳等都是非陳述記憶的例子。,,概 念,陳述式記憶與非陳述式記憶的區(qū)別,概要：,學(xué)習(xí)記憶概念學(xué)習(xí)的基本類型記憶的基本類型學(xué)習(xí)記憶的腦功能定位學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機制分子機制可塑性變化長時程增強,海馬杏仁核顳葉聯(lián)合區(qū),H.M’s brain,Normal brain,在順向記憶上，H.M. 有正常的短期記憶，他可以通過不斷的復(fù)誦事件來保持記憶，但一旦停止復(fù)

22、誦之后便會馬上忘記，因此無法形成長期記憶。在逆向記憶上，他忘記了手術(shù)前數(shù)年的事情；后來在猴子身上重復(fù)此一手術(shù)，發(fā)現(xiàn)去掉海馬回會造成逆向失憶癥。猴子忘掉四周以前所學(xué)的東西，但是不影響八周以前所學(xué)的作業(yè)。,米爾納認為是海馬回被切除所造成的影響,米爾納提出：,記憶有多種形式（短時和長時記憶）新記憶的形成是一個獨立的腦功能，定位于大腦顳葉大腦顳葉不參與短時記憶（H.M.短時記憶完好）大腦顳葉不是記憶的最終存儲部位（對術(shù)前記憶良好）,,

23、當(dāng)雙側(cè)顳葉損害后，病人出現(xiàn)明顯的陳述記憶障礙，而非陳述記憶保持基本完好對遺忘癥病人的研究顯示，大腦顳葉參與了陳述記憶的形成,腦內(nèi)記憶系統(tǒng),腦內(nèi)記憶系統(tǒng),Q:海馬的功能到底是什么呢？海馬在陳述記憶由短時記憶向長時記憶轉(zhuǎn)化的過程中起著重要的作用海馬損傷后不能形成新的長時記憶,但已經(jīng)形成的長時記憶不會受到影響海馬不參與短時記憶的形成A:海馬是短時記憶轉(zhuǎn)化為長時記憶的中轉(zhuǎn)站!,,,人類大腦皮質(zhì)總面積2200cm2，約1000億個神經(jīng)

24、細胞。按一定的規(guī)律分層排列成一個整體，它是語言、運動、感覺最高中樞和語言、意識思維的物質(zhì)基礎(chǔ)。,長時記憶儲存在哪里？,,腦內(nèi)記憶系統(tǒng),,,額前皮質(zhì),長時事件記憶,長時語義記憶,廣泛地儲存于新皮質(zhì),非陳述記憶,知覺、運動、情感回路,小腦和杏仁核,,,,,,短時轉(zhuǎn)化長時,顳葉,,短時記憶和長時記憶是記憶過程中的兩個不同階段，無法將它們嚴格的加以界限,神經(jīng)機制,短時記憶：神經(jīng)活動可塑性解釋——正進行著活動的神經(jīng)元將信息儲存下來,長時記憶：腦內(nèi)

25、長期的功能結(jié)構(gòu)變化——新的蛋白質(zhì)合成,,,,,關(guān)注點：神經(jīng)遞質(zhì)蛋白質(zhì)磷酸化新結(jié)構(gòu)形成神經(jīng)元的興奮狀態(tài),短暫記憶靠神經(jīng)遞質(zhì)通過激活受體，增強神經(jīng)元之間的信息傳遞，影響蛋白質(zhì)磷酸化，啟動遺傳基因合成蛋白質(zhì)，神經(jīng)元因此有了基本的改變，增加新的突觸，創(chuàng)造新的連接網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果大腦有了結(jié)構(gòu)性的改變，這就是長期記憶的建立。,對學(xué)習(xí)記憶有影響的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽,陳述性記憶,cAMP海兔縮鰓反射的習(xí)慣化和敏感化過程中cAMP的作用是關(guān)鍵性的c

26、AMP信號通路在LTP的蛋白合成依賴性時相中起關(guān)鍵性作用 蛋白激酶CaMKII的持續(xù)活化對LTP的誘導(dǎo)及維持起重要作用PKA在長時敏化中起重要作用CREB影響長時記憶,Neuroscience,對學(xué)習(xí)記憶有影響的重要分子,cAMP-PKA途徑,這四種突變都在cAMP-PKA途徑上有缺陷。dunce果蠅缺乏磷酸二酯酶rutabag果蠅缺乏鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性腺苷酸環(huán)化酶amnesiac果蠅缺乏一個調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性的多肽

27、PKA-R1果蠅則缺乏PKA,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,,PKA,磷酸化,K+離子通道,關(guān)閉,動作電位時間延長,N型Ca2+離子通道,Ca2+離子內(nèi)流,L型Ca2+離子通道,Ca2+離子內(nèi)流,PKC,,,,,,,,PKC,磷酸化,,,,,,,,cAMP-PKA途徑,蛋白質(zhì)的合成,果蠅體內(nèi)CREB-1基因過量表達,果蠅會變得異常聰明。它們經(jīng)過只能形成短時記憶的訓(xùn)練就能獲得長時記憶,果蠅便喪失了

28、形成長時記憶的能力,果蠅體內(nèi)CREB-２基因過量表達,,,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白：CREB-1,PKA,活性亞單位,細胞核,PKA磷酸化,基因轉(zhuǎn)錄因子,,新的mRNA,合成蛋白質(zhì),啟動子cAMP反應(yīng)元件：CRE,持續(xù)刺激,+,+,,,,,,,,,,,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,蛋白質(zhì)的合成,新突觸的形成,長時記憶最顯著的特點就是在形態(tài)學(xué)上有新突觸的形成。,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,轉(zhuǎn)錄因子C/EBP,啟動子C

29、AAT,即晚期基因,新突觸的生長,,,,新突觸的形成,,學(xué)習(xí)記憶的細胞和分子機制,海馬長時程增強,海馬參與了長時陳述記憶的形成。海馬神經(jīng)元間的突觸聯(lián)系具有可塑性,學(xué)習(xí)記憶的電生理機制,海馬,長時程增強(long-term potentiation,LTP）,當(dāng)以一個或幾個頻率為10～20Hz,串長為10～15s 或頻率為100Hz,串長為3～4s 的電刺激作為條件刺激時, 繼后的單個測試刺激會引起群峰電位(population spi

30、ke)和群體興奮性突觸后電位(population EPSP)的振幅增大, 群體峰電位的潛伏期縮短。這種易化現(xiàn)象持續(xù)的時間可長達10小時以上。,Typical LTP experiment: record from cell in hippocampus area CA1 (receives Schaffer collaterals from area CA3). In addition, stimulate two sets of

31、 input fibers.,海馬的許多神經(jīng)纖維通路上都可以引出LTP，Schaffer側(cè)枝纖維通路（從CA3區(qū)錐形細胞到CA1區(qū)錐形細胞的纖維通路）的LTP研究得最多；一組高頻電刺激可以引發(fā)持續(xù)１－３小時的早期eLTP（early LTP），相當(dāng)于短時記憶；多組高頻電刺激可以引發(fā)持續(xù)２４小時以上的晚期lLTP（late LTP），相當(dāng)于長時記憶。,LTP也有階段性。,海馬長時程增強,,時間特異性：突觸效率的加強需要突觸前神經(jīng)元的興奮

32、在突觸后神經(jīng)元興奮之前。協(xié)同性：需要大量突觸的同時興奮引起突觸后神經(jīng)元去極化來誘導(dǎo)LTP,僅僅激活一個突觸不能引起突觸后神經(jīng)元的興奮。聯(lián)合性：用強刺激激活突觸的同時，可以在同一突觸后細胞上鄰近該突觸、且又新近接受過弱刺激的突觸上易化LTP的誘導(dǎo)。輸入特異性：這種增強僅僅出現(xiàn)在接受刺激的突觸上，而不會出現(xiàn)在同一神經(jīng)元沒有接受刺激的突觸上。,海馬CA1區(qū)LTP的 4大特征,海馬長時程增強,當(dāng)海馬CA1細胞內(nèi)Ca2+／鈣調(diào)蛋白依賴性激酶

33、的表達受到干擾時，LTP和小鼠的空間記憶能力也均受損。如果通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使小鼠海馬產(chǎn)生過量的NMDA受體，小鼠會變得異常聰明。,學(xué)習(xí)記憶的電生理機制,海馬長時程增強,谷氨酸與AMPA受體結(jié)合，開放Na+-K+通道，產(chǎn)生突觸后電位CA1細胞和CA3細胞同步放電，CA1細胞的放電使CA1細胞去極化并將Mg2+推出NMDA受體通道NMDA受體被后續(xù)谷氨酸激活，Ca2+進入CA1細胞Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活Ca2+／鈣調(diào)蛋白依賴性激酶

34、、PKC和酪氨酸激酶。Ca2+／鈣調(diào)蛋白激酶磷酸化突觸后膜非NMDA受體并增加它對谷氨酸的敏感性。突觸后CA1細胞釋放逆行性信使，作用于突觸前CA3細胞，谷氨酸的釋放增加。,學(xué)習(xí)記憶的電生理機制,,晚期LTP依賴于mRNA和新蛋白質(zhì)的合成，激活cAMP-PKA-MAP激酶-CREB-1信息傳導(dǎo)途徑,如果敲除小鼠CREB-1基因，或通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)特異性地抑制小鼠海馬的PKA，小鼠早期LTP和短時空間記憶均保持完好，但是小鼠不能形成晚期L

35、TP和長時空間記憶。,學(xué)習(xí)記憶的電生理機制,海馬長時程增強,晚期LTP也伴隨著CA3細胞與CA1細胞之間新突觸的生長。,學(xué)習(xí)記憶的電生理機制,海馬長時程增強,非NMDA受體依賴的LTP,VGCC-LTP ：CA1的Schaffer側(cè)枝纖維通路和視皮質(zhì)的通路：高頻刺激（200-250Hz)，20-30分鐘后產(chǎn)生，由于VGCC活化引起苔狀纖維-CA3LTP：齒狀回顆粒細胞-CA3，突觸前引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放PKA的參與過程,長時程抑制（lo

36、ng term depression, LTD）,LTD和LTP共性：在海馬區(qū)，都由電刺激后突觸后細胞Ca2+內(nèi)流所觸發(fā)；LTD和LTP區(qū)別：高頻刺激期間突觸后神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+濃度大幅度升高激活CAMKII, 促進蛋白質(zhì)磷酸化，結(jié)果增強了突觸傳遞導(dǎo)致LTP；低頻刺激使突觸后細胞內(nèi)的Ca2+輕度升高，激活蛋白磷酸酶，使磷酸化蛋白去磷酸化，結(jié)果減弱了突觸傳遞，引發(fā)LTD。,長時程抑制（LTD）與LTP,低頻刺激,高頻刺激,[Ca2