1、第九章 抗腫瘤藥,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,學(xué)習(xí)小結(jié),重點(diǎn)難點(diǎn),學(xué)習(xí)要求,掌握環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問(wèn)題。 熟悉塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)這類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問(wèn)題。 熟悉生物烷化劑的作用機(jī)制。,重點(diǎn)難點(diǎn),重點(diǎn)：掌握環(huán)磷酰胺、

2、氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶啶、塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。難點(diǎn)：生物烷化劑的作用機(jī)制。,授課內(nèi)容,第一節(jié) 生物烷化劑 第二節(jié) 抗代謝藥物 第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物 及其他抗腫瘤藥物,死亡率：人類(lèi)因惡性腫瘤而引起的死亡率僅次于心腦

3、血管疾病，居第二位治療手段：以手術(shù)、放射和化學(xué)藥物治療為主最早的化療藥物：氮芥（1943年）,分 類(lèi),生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤天然藥物其他,第一節(jié) 生物烷化劑,應(yīng)用最早，臨床上占有重要地位作用機(jī)制 具有高度的化學(xué)活性， 以共價(jià)鍵與DNA、RNA等結(jié)合，抑制細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡缺點(diǎn) 屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物 ，選擇性不高，具有嚴(yán)重的毒副作用分類(lèi) 氮芥類(lèi)、乙撐亞胺類(lèi)、甲磺酸酯

4、類(lèi)及多元醇類(lèi)、亞硝基脲類(lèi),通式： 作用機(jī)制：,第一節(jié) 生物烷化劑,,有效烷基化基團(tuán),氮芥基：雙－（β－氯乙基）氨基,,R：載體,一、氮芥類(lèi),,,,,快,快,慢,慢,第一節(jié) 生物烷化劑,,,,,,·HCl,·H2O,典型藥物,第一節(jié) 生物烷化劑,平面結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide,化學(xué)名為：N，N-雙-（β-氯乙基）-N′-（3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯-水化合物,·,理化性質(zhì)

5、1.白色，熔點(diǎn)為48.5~52.0℃，失去結(jié)晶水即液化。2.水溶液不穩(wěn)定 在pH4.0~6.0時(shí)，磷?；环€(wěn)定，遇熱更易分解。,第一節(jié) 生物烷化劑,,環(huán)磷酰胺,3.鑒別反應(yīng) 無(wú)水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，濾過(guò)，濾液加硝酸使成酸性后，顯磷酸鹽和氯化物的鑒別反應(yīng)。,第一節(jié) 生物烷化劑,臨床應(yīng)用,抗腫瘤譜較廣，臨床上主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，肺癌，神經(jīng)細(xì)胞瘤，多發(fā)性骨髓瘤等，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌也有療效。,

6、環(huán)磷酰胺,第一節(jié) 生物烷化劑,二、乙撐亞胺類(lèi),塞替派 Thiotepa,平面結(jié)構(gòu)的塞替派,化學(xué)名為：三（1-氮雜環(huán)丙基）硫代磷酰胺,典型藥物,理化性質(zhì)1.白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔點(diǎn)為52~57℃。2.水溶液不穩(wěn)定 遇酸，則乙烯亞胺環(huán)易開(kāi)環(huán)生成聚合物而失效。3.鑒別反應(yīng)（1）加入稀硝酸和高錳酸鉀試液，再加氯化鋇則產(chǎn)生硫酸鋇白色沉淀。（2）水溶液與硝酸共熱后，分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，放置

7、后變?yōu)樗{(lán)綠色。,第一節(jié) 生物烷化劑,塞替派,臨床應(yīng)用,第一節(jié) 生物烷化劑,主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱，此時(shí)療效最好。,,知識(shí)鏈接,塞替派,替派,體內(nèi),作用機(jī)制：,,發(fā)揮藥效,塞替派,三、甲磺酸酯類(lèi)及多元醇類(lèi),第一節(jié) 生物烷化劑,白消安Busulfan,,化學(xué)名為：1，4-丁二醇二甲磺酸酯,典型藥物,理化性質(zhì)1.白色，微溶于乙醇和水，熔點(diǎn)為114～118℃。2.堿性條件下不穩(wěn)定，易水解

8、而失效。,第一節(jié) 生物烷化劑,,四氫呋喃,臨床應(yīng)用,主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其療效優(yōu)于放射治療，主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制。,白消安,第一節(jié) 生物烷化劑,四、亞硝基脲類(lèi),廣譜抗腫瘤活性 結(jié)構(gòu)特征：具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)單元 較強(qiáng)的脂溶性 臨床用途：對(duì)淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腦瘤等均有療效 臨床常用藥：卡莫司汀、洛莫司汀等,第一節(jié) 生物烷化劑,典型藥物,卡莫司汀 Carmustine,,平面結(jié)構(gòu)的卡莫司汀,化學(xué)

9、名為：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲,第一節(jié) 生物烷化劑,理化性質(zhì)1.無(wú)色或微黃色,不溶于水，溶于甲醇、乙醇,熔點(diǎn)為30~32℃。2.對(duì)酸、堿均不穩(wěn)定 在氫氧化鈉條件下水解，經(jīng)稀硝酸酸化后，再加硝酸銀試液，可生成氯化銀白色沉淀。,臨床應(yīng)用,主要用于治療腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤、淋巴肉瘤、肺癌等，與其他抗腫瘤藥物合用時(shí)可增強(qiáng)療效。,*注射液為聚乙二醇的滅菌溶液。,卡莫司汀,第二節(jié) 抗代謝藥物,作用機(jī)制： 抑制DNA合成

10、中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代謝物的合成和利用。 臨床上占有較大比重，約40%。缺點(diǎn)： 選擇性較差，對(duì)正常組織有一定的毒性。臨床應(yīng)用： 白血病、絨毛上皮癌，部分實(shí)體腫瘤。分類(lèi)： 嘧啶類(lèi)、嘌呤類(lèi)、葉酸類(lèi)。,第二節(jié) 抗代謝藥物,一、嘧啶類(lèi)抗代謝物1.尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快。2.生物電子等排原理：氟與氫的原子半徑相近，且C-F鍵穩(wěn)定，體內(nèi)不易分解。3.

11、代表藥物：氟尿嘧啶。4.治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，療效好，毒性也大。5.為了增強(qiáng)療效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷選擇性最高。,第二節(jié) 抗代謝藥物,典型藥物,氟尿嘧啶 Fluorouracil,化學(xué)名為：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，簡(jiǎn)稱(chēng)5-FU,第二節(jié) 抗代謝藥物,理化性質(zhì)1.白色，略溶于水，可溶解于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中，熔點(diǎn)281～284℃。2.在空氣及水溶液中均非常穩(wěn)定，但遇強(qiáng)酸或亞硫酸鈉易

12、開(kāi)環(huán)。,,氟尿嘧啶,第二節(jié) 抗代謝藥物,3.不飽和雙鍵，遇溴試液可發(fā)生加成反應(yīng)，使溴試液褪色。 4.含氟，顯有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)。,臨床應(yīng)用,抗瘤譜較廣，對(duì)治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等療效顯著，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。,氟尿嘧啶,第二節(jié) 抗代謝藥物,鹽酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,,化學(xué)名為：1β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽,·,第二節(jié) 抗代謝藥物,

13、理化性質(zhì)1.白色，水中極易溶解，熔點(diǎn)為：190~195℃。2.紫外吸收：λmax=280nm，λmin=241nm。3.鹽酸鹽：顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,臨床應(yīng)用,臨床上主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病，與其他抗癌藥合用可提高療效。,鹽酸阿糖胞苷,第二節(jié) 抗代謝藥物,次黃嘌呤的衍生物：巰嘌呤缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐藥性，水溶性差，起效慢為了克服不溶于水，合成衍生物磺巰嘌呤鈉鳥(niǎo)嘌呤衍生物：巰鳥(niǎo)嘌呤，8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤,二、嘌呤類(lèi)抗代謝物,第二節(jié)

14、 抗代謝藥物,巰嘌呤Mercaptopurine,典型藥物,化學(xué)名為：6-嘌呤巰醇一水化合物，簡(jiǎn)稱(chēng)6-MP,·,第二節(jié) 抗代謝藥物,理化性質(zhì)1.黃色，味微甜，在水或乙醇中極微溶解，遇光易變色。2.乙醇溶液+醋酸鉛試液，生成巰嘌呤鉛鹽黃色沉淀。3.+硝酸，水浴蒸干，殘?jiān)鼮辄S色，放冷，+NaOH，變?yōu)辄S棕色。4.+氨水，溶解，再+硝酸銀試液，生成白色沉淀。,,不溶于硝酸,臨床應(yīng)用,急性白血病，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎

15、,巰嘌呤,第二節(jié) 抗代謝藥物,葉酸： 與白細(xì)胞生成及紅細(xì)胞發(fā)育有關(guān)，葉酸缺乏→白細(xì)胞生成減少→緩解白血病二氫葉酸還原酶抑制劑： 四氫葉酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用藥物： 甲氨蝶呤、三甲曲沙,三、葉酸類(lèi)抗代謝物,典型藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,甲氨蝶呤 Methotrexate,,化學(xué)名為：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸，簡(jiǎn)稱(chēng)MTX,理化性

16、質(zhì)1.橙黃色，味微甜，幾乎不溶于水，兩性化合物。2.紫外吸收：λmax=244nm，306nm；λmin=234nm，262nm。3.強(qiáng)酸中水解失活。,第二節(jié) 抗代謝藥物,,臨床應(yīng)用,治療急性白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎。,甲氨蝶呤,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,一、抗腫瘤生物堿,（一）長(zhǎng)春花生物堿 夾竹桃科植物長(zhǎng)春花全草中含有長(zhǎng)春堿 、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛 。,夾竹桃科植物長(zhǎng)春花,（二）喜樹(shù)生物堿

17、 喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿（水溶性差）、拓?fù)涮婵担ò牒铣桑?第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,,R1 R2 R3 喜樹(shù)堿： H H H羥基喜樹(shù)堿： OH H H拓?fù)涮婵担?OH CH2N(CH3)2 H,第三節(jié)

18、 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,(三)鬼臼生物堿鬼臼毒素（毒性較大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）,鬼臼毒素： OH,依托泊苷:,R1,替尼泊苷:,,,(四)紫杉烷類(lèi)紫杉醇、多西他賽,,紅豆杉→紫杉醇,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,紫杉醇：,多西他賽,R1 R2,-COCH3,-H,-C6H5,-OC(CH3)3,,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,二、抗腫

19、瘤抗生素,多肽類(lèi)： 放線(xiàn)菌素D，鮮紅色，左旋；,,,博來(lái)霉素,,R,,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,蒽醌類(lèi)： 多柔比星，柔紅霉素，表柔比星等,,基本結(jié)構(gòu),多柔比星：R1= R3=—OH R2=—H 柔紅霉素：R1= R2=—H R3=—OH表柔比星 ：R1= R2=—OH R3=—H,第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物,三、金屬抗腫瘤藥物,順鉑 Cisplatin,化學(xué)名為