1、快速胰島素促分泌劑降糖作用的評價Evaluation of effect of rapid insulin secretagogue,胰島素抵抗是IGT和T2D發(fā)生的基礎T2D的發(fā)生和發(fā)展大多尚存在胰島β細胞對葡萄糖應答反應的缺陷遺傳性繼發(fā)性（糖脂毒性）,2型糖尿病發(fā)病機制,糖負荷后胰島素分泌的第一時相進行性降低高峰滯后及分泌量逐漸減少出現餐時及餐后血糖進行性增高隨著β細胞功能失代償而引起空腹血糖逐漸增高,β細胞分泌功能

2、的缺陷主要表現為:,胰島素早期相分泌降低或消失的影響Effects of decreased or adsent of insulin early secretory phase,餐后胰高糖素增高伴隨Amylin第一時相↓ →胰高糖素釋放不受抑,FFA↑(Ox↓,No-Ox↑),糖異生及肝糖輸出↑,↓ Ins分泌及靶器官糖攝取及利用,,,,,餐后及整體血糖↑,脂質的異位沉積Ectopic deposition of Lip

3、ids,NEFA-Ox↓→FFA→再脂化→非脂肪細胞 肝（L）—HGP/HPO↑ 肌（M）—Gn↓，Glut4↓ β細胞（βc）—Ins↓,Lipoapoptosis,傳統(tǒng)SUs的缺點,促使Ins分泌的峰值滯后Ins非按需不成比例地釋放易引起遲發(fā)高Ins血癥，導致低血糖、血糖波動及體重增加可進入β細胞干擾α、β及δ細胞的鄰分泌(Paracrine)調節(jié)可能使β細胞過度負荷引起

4、繼發(fā)失效,T2DM治療的策略Therapeutic strategy of T2DM,改善胰島素抵抗：胰島素增敏劑；MF；PPARr激動劑(TZDs，L-酪氨酸衍化物)；受體激活劑(IRA，L-783281)延緩B細胞功能衰竭：快速胰島素促分泌劑:瑞格列奈；納格列奈; 格列美脲；NN2211；早期應用胰島素(睡前注射基礎胰島素與口服藥物合用)模擬正常胰島素生理性分泌模式應用胰島素(RAI/glargine BIA

5、sp-1235,lispro mix25)強化血糖及血脂控制，減少糖脂毒性,2 型 糖 尿 病 治 療 的 新 突 破,諾和龍® (瑞格列奈)的化學結構,化學名稱 ：(S)-2 乙氧基 - 4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]- 丁烷基 ]- 胺基 ]- 2 氧乙基 ] 苯甲酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2,CH3,C

6、H3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,,,依賴鈣離子的鉀通道,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,①,③,,②,,胰島素,,,,,,,,,細胞核,葡萄糖,代謝,ATP,細胞膜電位,蛋白質合成,Ca2+,胰島素,電壓依賴的鈣通道,ATP敏感的鉀通道,氫離子通道,鈉離子通道,瑞格列奈的作用機制,瑞格列奈,,,GLUT－2,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關閉,ATP,ADP,,諾

7、和龍結合位點,,磺脲類降糖藥物結合位點,諾和龍® 的結合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,,,諾和龍藥代動力學,服 藥 后 時 間 (分 鐘 ),,0,100,200,,,,,,諾 和龍濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,其特點，快速起效 有效控制

8、 快速代謝 整體血糖,,,起效最快的口服降糖藥1h達最大血藥濃度半衰期1h,,,,,諾和龍Ò– 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,諾和龍 – 降低餐后血糖5.7mmol/l 諾和龍 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 諾和龍 – 降低 HbA1c 1.8%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1

9、.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍 諾和龍® 格列吡嗪,a-糖苷酶抑制劑,曲格列酮,各種藥物對HbA1c的影響 (與 安 慰 劑 的 差 別 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),,,,,,,,,,,,,,,,,GLU2,葡萄糖,代謝,,ATP↑,[ATP/ADP]↑,,SUR1,Ki

10、r6.2,,KATP通道,,SU等,△,[Ca2＋]↑,,Ca2＋,,,,ψ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,胰島素分泌顆粒,,,,VDCC,葡萄糖介導和磺脲類藥物刺激的胰島素分泌過程注：GLU2：葡萄糖轉運子2；VDCC：電壓依賴的鈣離子通道；ψ：細胞去極化,,,,,,,,Kir6.2,,,,,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,,K+通透孔,SUR1,SUR1,SUR1,SUR1,β細胞KATP通道的模型（摘

11、自 Miki T等.Ｊｍol Endo,1999,22:113）,KATP通道基因亞單位的組織分布　?。ㄐ薷淖訫iki等.J Mol Endo,1999,22:113）,,SUR1 SUR2 Kir6.1 Kir6.2,,胰島 腦心臟骨骼肌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,＋,－,±,,注：－檢測不到； ±

12、表達水平非常低；＋低水平表達； 中等水平表達； 高水平表達,,,,,,,,KATP通道存在于人體多種組織中，發(fā)揮著不同的生理作用,,◆胰島βC的KATP是由Kir6.2 和SUR1兩亞單位組成 與血糖控制直接相關◆心肌細胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2A組成，與心 肌缺血保護有關?！羝交⌒募〖毎鸎ATP通道是由Kir6.2和SUR2B組成， 與肌肉張力有關,諾和龍與

13、Kir6.2共表達可顯著提高其對SUR1的親和力(Hansen AK, et al,2002),4種胰島素促分泌劑對SUR1和Kir6.2/SUR1的親和力SUR1Kir6.2/SUR1REP0.3? M0.6nM格列本脲1.5nM0.2nMD86057? M6.2? MNAT3.6? M0.3? M結論：瑞格列奈的高親和力結合位點形成有賴于SUR1和Kir6.2共同存在，可

14、能是Kir6.2亞單位引起SUR1亞單位的構象改變，使其具備瑞格列奈結合的必備條件。而Nateglinide及磺脲類在Kir6.2共表達僅有輕度改變,,,,瑞格列奈藥代動力學研究——不同的腎功能,單中心，開放，平行分組研究34例2型糖尿病患者被分為三組：－腎功能正常組12例－腎功能輕中度異常12例－腎功能重度異常10例服用瑞格列奈5天,S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmaco

15、l(2001) 57:147-152,瑞格列奈藥代動力學研究——結果,AUC：曲線下面積λz: 終末清除率Cmax:最大濃度,* p<0.05** P<0.01,多國瑞格列奈腎臟研究,于3個國家的32個中心進行的瑞格列奈療效和安全性研究281名2型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例。既往使用口服降糖藥或胰島素治療1年以上給予瑞格列奈治療,Christoph Has

16、slacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891,結論：在不同程度腎功能損害的患者，使用瑞格列奈，不顯著增加低血糖發(fā)生 （其中正常、輕度、中度、重度損害的低血糖發(fā)生率統(tǒng)計學上沒有顯著差異）,多國瑞格列奈腎臟研究-結果,,低血糖發(fā)生率（每周發(fā)生的患者％）,結 論,不同腎功能組FPG、HbAIC、TC、TG及HDL-C均無顯著差異降糖效果與受試選取前原用藥物至少相同HbA

17、IC于腎功正常及輕中損害組不變，重度損害組增高0.3%，極度損害組降低0.6%最終維持量于腎功重度及極度損害組較其余各組為小故于腎功能重度及極度損害者宜酌情減量不良反應包括低血糖發(fā)生率與腎功受損程度無明顯相關性,,瑞格列奈（諾和龍）,☆與ATP鉀通道結合位點不同?！畈粫种萍毎麅鹊鞍踪|包括Ins和Ins原的生物合成而不會 加速胰島βC耗竭?！畈粫龠MGH和胰升糖素分泌。☆獨特藥代動力學特點吸收迅速、代謝迅速，到達快進