1、病 因,,肝外膽管梗阻,膽汁淤積性疾病,肝內(nèi)膽管梗阻,肝細胞分泌方式改變,,,,,,肝內(nèi)型膽汁淤積,,,,肝細胞性膽汁淤積,敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積酒精或非酒精性脂肪性肝炎藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤積遺傳性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）、紅細胞生成性原卟啉癥,惡性浸潤性疾病：如造血系統(tǒng)疾?。ɑ羝娼鸩。⑥D(zhuǎn)移癌良性浸潤性疾?。喝绲矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病管壁發(fā)

2、育異常：如先天性肝纖維化血管性疾病如布加綜合癥、靜脈閉塞性疾病肝硬化（各種原因）,膽汁淤積的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:慢性遷延性肝炎；CAH:慢性活動性肝炎,一項歐洲的多中心研究、對2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析,膽管細胞性膽汁淤積,PBC、PSC

3、及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化,藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細血管擴張癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎），與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等,肝外膽汁淤積,膽系疾病膽總管結(jié)石先天性肝外膽管閉鎖膽總管/Oddi括約肌狹窄膽管寄生蟲,膽總管囊腫腫瘤性疾?。?/p>

4、總管癌、肝細胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）胰腺疾?。ㄒ认侔?、胰腺囊腫、慢性胰腺炎）,,膽汁淤積對慢性肝病預后的影響,膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）,有毒物質(zhì)在肝臟潴留,肝細胞和膽管膜和細胞超微結(jié)構(gòu)改變,細胞代謝受損,細胞變性、壞死,肝功能受損,肝纖維化,,,,,,,,肝細胞再生,,,,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,膽道

5、梗阻導致肝損傷的機制,張愛龍，薛新波.梗阻性黃疸時對肝損害的機制研究現(xiàn)狀.臨床外科學雜志.2003.11：72~74,,肝損傷機理-炎癥反應(yīng)貫穿各個環(huán)節(jié),梗阻后肝細胞損傷多伴有炎癥反應(yīng),犬梗阻性膽管損傷后肝臟功能和膽管局部病理學改變的研究,梗阻后炎癥因子明顯升高,犬梗阻性膽管損傷,膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn),膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高,肝外

6、表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松,病史、體檢,肝功能試驗,ALP和GGT↑,B超、CT,膽管擴張,膽管不擴張,,,肝外膽汁淤積,肝內(nèi)膽汁淤積,,,CT/ERCP/MRCP,,,,,,,AMA/ANA,,梗阻,,手術(shù)、內(nèi)鏡、經(jīng)皮介入,無梗阻,,,,肝活檢,膽汁淤積診斷步驟,,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chol

7、estatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267陸倫根，曾民德。膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社 2008年,梗阻性黃疸的治療,長時間黃疸,,肝功能損害,營養(yǎng)不良,維生素K吸收障礙,,,,解除梗阻、迅速退黃、快速恢復肝功能,及早解除梗阻是基本治療措施非手術(shù)或手術(shù)治療,在減黃手術(shù)后和膽道引流圍手術(shù)期解除梗阻的同時合并使用保肝藥物是必須的，●有利于患者恢復肝功能 ●減少并發(fā)癥的發(fā)生

8、●對惡性梗阻性黃疸，有利于提高患者生存質(zhì)量,合理選用藥物治療★提升術(shù)前肝功能★減輕術(shù)中炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷★防治術(shù)后肝功能減低,補充維生素K,保肝,營養(yǎng)支持,？,選擇手術(shù)治療時需要充分考慮利弊,手術(shù)能否解決目前存在問題,肝功能是否能夠耐受手術(shù),梗阻的性質(zhì)、梗阻的時間、肝功能的級別與膽道梗阻手術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān),,,劉學勇張紅欣等梗阻性黃疸手術(shù)危險因素分析中國廠礦醫(yī)學2008年4月第21卷第2期,,術(shù)前黃疸越深 術(shù)后并

9、發(fā)癥越高,312例阻黃患者，按血清膽紅素水平分為四組，觀察不同組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,金光華等。梗阻性黃疸術(shù)前血清膽紅素水平與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系的探討 《中國實驗診斷學》 2006；20（8）：762-764,P ＜0.01,P ＜0.01,P ＜0.01,P ＜0.01,P ＜0.01,≤171μmol/ L,＞ 171μmol/ L ＜200μmol/ L,＞ 200μmol/ L ＜ 342μmol/ L,≥342μmol/,大

10、綱,膽汁淤積相關(guān)知識臨床常用的護肝藥物作用機理異甘草酸鎂作用特點及臨床證據(jù),20,保肝護肝立足點的變化,上世紀50－60年代“三高一低”原則 高糖 高蛋白 高維生素 低脂肪,上世紀80年代后清除自由基促進肝酶及能量產(chǎn)生保護細胞膜的完整性維持細胞膜的流動性,,,抗炎、抗氧化保護肝細胞膜和細胞器清除氧自由基抗脂質(zhì)過氧化阻止和清除脂肪

11、在肝臟浸潤直接或間接抗纖維化作用等作用,“護肝藥”,可能有助于減輕肝臟損害，縮短病理過程，改善生化指標。,肝細胞損傷的藥物干預,谷光甘肽（GSH）硫普羅寧多烯磷脂酰膽堿S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）甘草酸制劑 N-乙酰半胱氨酸水飛薊素（Silymarin）苦參堿類生物堿 保肝中成藥,幾個保肝藥物的作用靶點,緩解炎癥藥物：激素：目前不主張使用激素，適用于慢肝伴明顯自身免疫表現(xiàn)者，淤膽型肝炎甘草酸： 包括：甘草

12、甜素、復方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧、天晴甘平、天晴甘美 有激素樣的結(jié)構(gòu)，可阻礙固醇類滅活，發(fā)揮類固醇樣作用,抗氧化、解毒藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：都含有巰基，有清除自由基、保護肝細胞膜、解除外源性有毒物質(zhì)的毒性等作用葡醛內(nèi)酯：肝泰樂乙酰半胱氨酸：為乙酰氨基酚過量中毒的針對性解藥,降酶藥物：聯(lián)苯雙酯： 對ALT有較好的降酶效果，80%病人服藥后可于1月內(nèi)降至正常；但停藥后易反跳，常需待ALT正

13、常3~5月后才漸減藥 五酯片：有較好的降酶效果，停藥后易反跳,細胞膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿易善復、易必生細胞膜成分，能促進肝細胞膜的再生修復，防止肝細胞壞死，促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成及解毒功能恢復正常常用于脂肪肝，藥物或酒精引起的肝損害,退黃藥物（1）：熊去氧膽酸：為淤膽型肝炎首選，通過生理或理化作用減輕膽鹽毒性：①抑制腸道吸收有毒內(nèi)源性膽鹽；②抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進一步分泌膽汁；③改變細胞代謝的關(guān)鍵途徑，減少膽鹽的毒性

14、作用；④利膽作用；⑤穩(wěn)定肝細胞膜 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有顯著的促膽汁排泄功能，利膽降黃效果較好，適用于伴有黃疸的各種肝損害門冬氨酸鉀鎂：參與肝臟的三羧酸循環(huán)和鳥苷酸循環(huán)，兼有降血氨作用,退黃藥物（2）：中成藥制劑： 丹參注射液：可擴張血管、改善肝內(nèi)微循環(huán)，促進壞死肝細胞的修復和再生，抑制肝臟纖維組織增生，抗纖維化作用；對本品過敏者禁用 苦參堿：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒復制的作用 茵梔黃

15、注射液、茵梔黃顆粒,改善肝臟微循環(huán)，促膽汁分泌：可選用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-2 10~20mg、肝素1250~2500u，靜滴中成藥制劑：丹參注射液、丹參五味子片以上藥物用于凝血酶原時間不長病人，尤適用于伴有肝內(nèi)淤膽患者，注意此類藥物會使PT延長 前列地爾（凱時）：擴張肝臟血管，10～20ug qd，靜滴；肝癌或懷疑肝癌者慎用,改善肝細胞代謝：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1

16、、B12、葉酸 促進肝細胞再生：促肝細胞生長因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法：易發(fā)生低血糖，現(xiàn)已較少使用抗纖維化：安絡(luò)化纖丸、復方鱉甲軟肝片、肝復樂（含黨參、柴胡、黃芪等）、丹參口服制劑,,,,,,,,,,,,,,,,改善代謝,抗過敏,促膽汁分泌,抗纖維化,解毒,改善循環(huán),膜保護劑,,眾多護肝藥物？如何選擇？,,,33,藥物選擇時的注意點,體內(nèi)外作用的不一致性不宜過于強調(diào)某一藥物的療效高價者未必高效、新藥未必優(yōu)于老藥

17、個體化原則及不同病程階段的選擇合理聯(lián)合用藥,34,按循征醫(yī)學的原則正確評估肝炎治療藥物,病例差異：年齡、性別、病程、臨床類型、 免疫狀態(tài)、病情活動性等檢測差異：試劑生產(chǎn)廠家、批號， 檢測方法、操作技術(shù)等治療差異：藥物產(chǎn)地、品種、采集時間、 藥用部位、制劑加工、貯藏等統(tǒng)計差異：缺少隨機雙盲對照的多中心研究， 或樣本太小，或缺乏隨訪,大

18、 綱,膽汁淤積相關(guān)知識臨床常用的保肝藥物作用機理異甘草酸鎂作用特點及臨床證據(jù),甘草酸制劑,從甘草中提取的有效單體，有18-a，18-β兩種單體，現(xiàn)代研究表明，18-a具有比18-β更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；作用機理：通過抑制磷脂酶A2活化，減少細胞因子形成，抑制過氧化物歧化酶活性，減少自由基產(chǎn)生，多環(huán)節(jié)，多靶點減輕肝臟炎癥反應(yīng)，恢復肝細胞功能；代表藥物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美,甘草酸制劑的研發(fā)歷程,,天晴甘美，

19、最新一代甘草酸,38,,,,β體含量,α體含量,手性藥物--天晴甘美（異甘草酸鎂）產(chǎn)品標識的釋義,天晴甘美的中文的圖形效果為四字相連，代表正大天晴在甘草酸藥物研究領(lǐng)域的不斷進取。,甘草葉它反映了天晴甘美是來源于天然藥物經(jīng)過提純和轉(zhuǎn)化等步驟而形成的化學單體藥物的特色,天晴甘美的英文“Cameo”與甘美的漢語拼音是諧音，其中文釋義為 經(jīng)過雕琢的寶石，意寓天晴甘美是藥物研發(fā)中的一顆經(jīng)過雕琢的璀璨寶石，身價不凡。橙黃色代表 天晴甘美在甘草酸藥

20、物研究領(lǐng)域的 里程碑式的輝煌。,異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。,,Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學藥理系,20,天晴甘美具有更高的肝臟靶向性,,,天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2,41,天晴甘美抗炎保肝具有雙向機制,天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2,42,天晴甘美抗炎保肝具有雙向機制,Meta 分析結(jié)果為RR=1.378 ；95%可信區(qū)間為(1.243～1.5

21、29)，P<0.01,秦剛，施光峰等，中華傳染病雜志2005 年10 月第23 卷第5期,甘草酸護肝作用確切,,?體甘草酸單銨出現(xiàn)偽醛固酮癥,,兩項研究顯示?體甘草酸單銨組少數(shù)病例出現(xiàn)一過性高血壓、水腫等不良反應(yīng)。,43,甘草酸的副作用來源,甘草酸能抑制腎臟11-羥基類固醇脫氫酶（11β-OHSD），使腎臟皮質(zhì)醇生物轉(zhuǎn)變率明顯降低，從而阻止皮質(zhì)醇（Cortisol）轉(zhuǎn)化為可的松（Cortisone）。從而使尿 “可的松/皮質(zhì)醇”

22、比值明顯下降。 由于抑制11β-OHSD,腎皮質(zhì)醇水平增加，引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。,44,天晴甘美讓甘草酸作用更“甘純”,天晴甘美對腎臟11-羥基類固醇脫氫酶的抑制作用明顯低于β體甘草酸(P<0.05),45,俞進等，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學；2003，3,茅益民、曾民德等，中華肝臟病雜志；2009，17（11）,天晴甘美讓甘草酸作用更“甘純”,天晴甘美的不良反應(yīng)發(fā)生率低于復方甘草

23、酸酐組。不良反應(yīng)表現(xiàn)心悸、頭暈、皮疹，均為輕度，不影響治療。,46,65%,異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷） III期臨床研究總結(jié),,研究設(shè)計,采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設(shè)計。合格受試者按3：1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。,,療效指標：總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100％,主要療效指標（治療終點時

24、的綜合療效）顯效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）全部復常；有效：治療前異常的肝功能指標雖的未全部復常，但至少有兩個指標較基線下降≥50%；治療前僅一項肝功能指標異常者，如治療后該指標較基線下降≥50%，也判為有效；無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標準者。次要療效指標 對治療前異常（≥2 ULN）的單項肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）分別計算復常率和單項指標的療

25、效。顯效：治療后肝功能指標復常；有效：治療后肝功能指標較基線下降≥50%，但未恢復正常； 無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標準者。,入組研究方案,腫瘤33例，實驗者組25例，對照8例。,病例入組情況分析（n=473，實驗組=355，對照組118，脫落35),計數(shù)資料的組間比較用確切概率計算；P值為確切概率用藥開始至肝損出現(xiàn)時間的組間比較用Wilcoxon秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z。,天晴甘美護肝綜合療效優(yōu)于硫普羅寧,甘美組總

26、有效率76%，對照組49%，P<0.0001,FAS： 治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為54.73%、21.49%和23.78%；對照組分別為24.35%、24.35%和51.30%。兩組療效之間的差異有統(tǒng)計學意義，試驗組優(yōu)于對照組（P＜0.0001）。 治療終點時試驗組和對照組的總有效率分別為76.22%和48.70%。兩組總有效率之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）。 非劣效性檢驗結(jié)

27、果顯示：試驗組非劣效于對照組。,主要指標,ALT、AST下降中位數(shù)比較,IU/L,治療前后對比兩組ALT、AST（IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間對照（P<0.0001）。（PPS的統(tǒng)計結(jié)果和FAS相似）,FAS（ALT） 試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。 對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治

28、療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。,FAS（AST） 試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。,主要指標,ALT、AST復常率甘美組顯著高于硫普羅寧組（P<0.0001）,ALT治療

29、后復常率情況比較： 治療終點時試驗組的ALT復常率為54.63%（171/313），對照組為23.00%（23/100）。兩組ALT復常率的差異有統(tǒng)計學意義，試驗組高于對照組（P＜0.0001）。 AST治療后復常率情況比較： 治療終點時試驗組的AST復常率為73.16%（169/231），對照組為41.46%（34/82）。兩組AST復常率的差異有統(tǒng)計學意義，試驗組高于對照組（P＜0.0001）。,次

30、要指標,ALT、AST單項有效率實驗組顯著高于對照組（P<0.0001）,兩組ALT單項療效比較： 治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為54.63%、21.73%和23.64%；對照組分別為23.00%、25.00%和52.00%。兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.0001）； 兩組的總有效率分別為76.36%和48.00%（P＜0.0001）。 兩組AST單項療效比較： 治療終點時，試

31、驗組顯效、有效和無效的百分比分別為73.16%、14.72%和12.12%；對照組分別為41.46%、24.39%和34.15%差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）；兩的總有效率分別為87.88%和65.85%（P＜0.0001）。,次要指標,天晴甘美安全性高于硫普羅寧,天晴甘美和硫普羅寧不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.95%、7.63%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P=1.0000）。 不良反應(yīng)中的全身性損害發(fā)生率

32、試驗組為0.28%（1/354），對照組為4.24%（5/118），對照組高于試驗組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0044）。,P=0.0044,III期臨床研究小結(jié),甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、AST幅度、復常率方面優(yōu)于硫普羅寧對于藥物肝損害患者的肝功能單項療效和綜合療效天晴甘美優(yōu)于硫普羅寧安全性天晴甘美高于硫普羅寧,甘草酸外科領(lǐng)域基礎(chǔ)與臨床研究,,實驗研究,方法將SD大鼠90例隨機分成假手術(shù)組、空白組、治療組治療組BDL+

33、 MgIG 30mg/kg（n=20）空白組BDL+NS 1ml （n=20）生理鹽水假手術(shù)組SO+NS 1ml（n=20）,異甘草酸鎂對大鼠膽管結(jié)扎致肝損傷的保護作用,結(jié)論◆阻塞膽總管后肝損傷明顯加劇◆異甘草酸鎂能顯著改善肝臟酶學指標的變化,甘草酸恢復急性膽汁淤積大鼠肝功能指標,REF:趙營等：甘草酸、甘草次酸及苦參堿等對實驗性膽汁淤積大鼠作用的比較,中國藥科大學學報 2007，38(3)：256—26,實驗研究,,甘草酸恢復

34、膽道梗阻術(shù)后肝功能,REF韓潔、 韓玲梓等 復方甘草甜素對結(jié)石性阻塞性黃疸術(shù)后肝功能，河北醫(yī)藥2006年12 月第28卷第12期,臨床研究,,,,,,異甘草酸鎂對重度淤膽的臨床觀察,Ｐ＜0.05,Ｐ＜0.05,Ｐ＜0.05,方法： 　基礎(chǔ)治療組： n=48 還原性谷胱甘肽或門冬氨酸鉀鎂　 天晴甘美組組： n=47 基礎(chǔ)治療組上加天晴甘美150mg/天,臨床研究,REF:趙昭性 陳寧荻等 異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎重度黃疸

35、47例,中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志2009年第19卷第4期,,,天晴甘美治療7天肝功能復常率接近70%,REF：吳力群等 ，異甘草酸鎂門靜脈血濃度及肝切除術(shù)后的保肝作用研究，世界華人消化雜志 2010年1月18日; 18(2): 189-194,ALT,術(shù)后7天肝功能恢復情況,臨床研究,,接近70%,,天晴甘美盡可能縮短住院天數(shù),吳力群等 ，異甘草酸鎂門靜脈血濃度及肝切除術(shù)后的保肝作用研究，世界華人消化雜志 2010年1月18日; 18(2):

36、 189-194,明顯縮短術(shù)后住院天數(shù)1天,臨床研究,,,1天,,俞進等，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學；2003，3,一過性高血壓、水腫等不良反應(yīng)比較,β-甘草酸抑制腎臟11 β羥基類固醇脫氫酶(1 1 β -OHSD )活性，長期使用會引起偽醛固酮癥(pseudo-aldosteronism，PA)引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。,65,,天晴甘美對腎臟11-羥基類固醇脫氫酶的抑制作用明顯低于β體甘草酸,P&