1、中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識,徐衛(wèi)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 血液科2014-10-18 南通,主要內(nèi)容,專家共識背景專家共識內(nèi)容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程,專家共識背景,,淋巴瘤的流行病學(xué),在中國最常見的腫瘤類型中排第11位，發(fā)病率呈逐年上升趨勢1–2中國淋巴瘤患者亞型分布3目前DLBCL患者的10年總生存率可達(dá)44%4,DLBCL=彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；FL=濾泡性淋巴瘤；

2、NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；HL= 霍杰金氏淋巴瘤,1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:1360–1364;2. Available at: http://www.krabbameinsskra.is/indexen.jsp?icd=C82-C85 (accessed May 2013);3. Li X, et al. 11th International Conference on Malignant

3、 Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 2011; Abstract 169;4. Leak A, et al. Leuk Lymphoma 2011;52:972–985.,,,中國屬于HBV感染中高流行地區(qū),HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2012年版）.中國臨床醫(yī)生. 2012;40:66–78. 2

4、. Liu J, et al. Lancet 2007;369:1582–1583. 3. Liaw YF, et al. Lancet 2009;373:582–592.,HBV感染是全球性公共健康問題,2006年的一項(xiàng)全國性調(diào)查顯示60歲以下的中國人HBsAg陽性率為 7.2%，約占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一 2,3,HBsAg是HBV感染的標(biāo)志1,淋巴瘤患者接受治療面臨HBV再激活的風(fēng)險,,合并HBV感染的淋巴瘤

5、患者在接受可引起免疫抑制的治療時可導(dǎo)致病毒復(fù)制顯著增強(qiáng)，停止相應(yīng)治療后，機(jī)體會對受感染的肝細(xì)胞迅速產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的破壞作用，引發(fā)HBV再激活,淋巴瘤患者HBsAg陽性率偏高，因此發(fā)生HBV再激活風(fēng)險較高1–7,各類淋巴瘤患者HBV的感染率,NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活動性肝炎；DLBCL=彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；FL=濾泡性淋巴瘤； HCC = 肝細(xì)胞癌,1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:136

6、0–1364; 2.Li X, et al. Ann Oncol 2011;22:iv141; 3.Liang X, et al. Vaccine 2009;27:6550–6557; 4.Wang YH, et al. Support Care Cancer 2012;21:1265-1271; 5.Chen MH, et al. Ann Hematol 2008;87:475–480; 6. Pei SN, et al. Ann H

7、ematol 2010;89:255–262; 7.Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol 2013;43:8–16.,淋巴瘤患者HBsAg陽性率,乙肝病毒再激活的機(jī)制——化療前,肝炎病毒攜帶者，病毒復(fù)制受到HBV特異性的免疫B細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制。病毒載量和病毒DNA都極低或無法檢測，ALT水平則處于正常范圍,乙肝病毒再激活的機(jī)制——化療中,機(jī)體免疫功能受到抑制，曾經(jīng)受到抑制的病毒大量復(fù)制。由于肝損傷主要都是免

8、疫系統(tǒng)介導(dǎo)的，因此這一階段的炎性反應(yīng)處于較低水平，ALT也可能依然處于正常水平。,乙肝病毒再激活的機(jī)制——化療后,機(jī)體免疫功能重建，HBV感染的肝細(xì)胞受到攻擊。此時病毒載量雖然會降低，但肝損引起ALT大量升高，并且即使開始使用抗病毒治療也無法避免一些嚴(yán)重肝炎或死亡。,HBV再激活三個階段及特征1–2,HBV=乙型肝炎病毒；ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶,1. Yeo W, et al. J Med Virol 2003;70:553–61. 2.

9、Yeo W, et al. J Med Virol 2001;65:473–77. 3. Lau GK, et al. Hepatol Int 2008;2:152–62.,HBV 再激活的典型病程3,HBsAg陽性和HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的臨床特征有所不同,HBsAg陽性和HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的臨床特征比較,HSCT = 同種異體造血干細(xì)胞移植,1.Kusumoto S, Tanaka Y, Ueda

10、R, et al. J Gastroenterol 2011;46:9–16,HBsAg陰性/抗HBc陽性淋巴瘤患者——HBV再激活風(fēng)險不容忽視,HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活發(fā)生率較低，容易受忽視，臨床預(yù)后差 在10個獨(dú)立報道的HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1 6例發(fā)展為致死性肝衰竭；1例出現(xiàn)持續(xù)性HBsAg陽性 一項(xiàng)日本研究顯示，在接受含利妥昔單抗化療方案后出現(xiàn)嚴(yán)重肝炎癥狀的淋巴瘤患者中2 HBsAg陰性

11、患者 (n=50) 的爆發(fā)性肝炎發(fā)生率及死亡率均高于HBsAg陽性患者 (n=47) 及時進(jìn)行抗病毒干預(yù)可有效防治HBV再激活,HBsAg陽性和陰性淋巴瘤患者化療時發(fā)生HBV再激活的預(yù)后比較2,1. Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:605–11;2.Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:13–23;,患者百分比 (%),HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果

12、,增加患者肝炎發(fā)病率及相關(guān)死亡率1–2可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶增高較易發(fā)生亞急性重癥肝炎和遲發(fā)性肝功能衰竭導(dǎo)致有效的淋巴瘤化療措施中斷影響患者生存及預(yù)后,1.Su WP, et al. World J Gastroenterol 2005;11:5283–5288; 2.Oketani M, et al. Hepatol Res 2012;42:627–636.,可導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物,預(yù)防性抗病毒治療可有效降低HBV再

13、激活風(fēng)險,研究表明，化療前給予預(yù)防性抗病毒治療降低 80%~87% 的HBV再激活風(fēng)險1–3降低 70% 的再激活相關(guān)死亡率1–3降低 59% 的淋巴瘤治療延誤及化療提前終止風(fēng)險3,1. Ikeda M. Jpn J Clin Oncol 2013;43:8–16; 2.Loomba R, et al. Ann Intern Med 2008;148:519–528; 3. Martyak LA, et al. Liver I

14、nt 2008;28:28–38.,淋巴瘤合并HBV感染患者管理規(guī)范化的必要性,我國屬HBV感染高流行地區(qū)，國內(nèi)淋巴瘤患者HBsAg陽性率高于普通人群及其他腫瘤患者，HBV再激活風(fēng)險不容忽視1–6目前的化療(和利妥昔單抗)能夠有效控制淋巴瘤進(jìn)展，但淋巴瘤患者接受化療時抗病毒預(yù)防措施不規(guī)范，HBV再激活病例時有發(fā)生全球各主要指南推薦意見不統(tǒng)一，臨床實(shí)踐中存在諸多問題亟需規(guī)范化國內(nèi)淋巴瘤合并HBV感染患者的管理，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐

15、,《中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識》,三個學(xué)術(shù)平臺首次合作,淋巴瘤與肝病領(lǐng)域?qū)＜沂状魏献?中華醫(yī)學(xué)會血液分會,中國抗癌協(xié)會淋巴瘤與業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,,,,中華肝臟病雜志 2013. 21:815–20.,中華血液學(xué)雜志 2013,34:988–93.,專家共識內(nèi)容,,共識的主要內(nèi)容,如何定義HBV再激活？淋巴瘤合并HBV感染患者的管理,HBV再激活的定義,HBV DNA單位換算及HBV DNA不可測定義,H

16、BV DNA檢測結(jié)果統(tǒng)一使用 IU/mL，也可同時注明相應(yīng)拷貝/mLHBV DNA定量單位的換算：1 IU/mL ? 5~6拷貝/mL。不同試劑盒轉(zhuǎn)換系數(shù)略有差異HBV DNA水平不可測是指血清HBV DNA低于PCR檢測下限。不同試劑盒檢測的敏感性不同，因而其檢測下限則也有所不同，因此最好注明所使用試劑盒的檢測限,PCR =聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng),HBV感染的篩查,對于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者，應(yīng)在治療啟動前檢測：乙

17、肝血清標(biāo)志物 (HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBc、抗Hbe)肝功能若患者HBsAg陽性和(或)抗HBc陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測血清HBV DNA,啟動抗病毒治療的時機(jī),建議肝病科醫(yī)生定期會診，并根據(jù)抗病毒藥物療效及耐藥情況及時調(diào)整和優(yōu)化抗病毒治療方案活動性乙肝的定義需同時滿足以下三個條件：HBV DNA ≥ 2000 IU/mLALT ≥ 2×ULN排除由于淋巴瘤本身、藥物等其它原因所致的肝炎,啟動抗

18、病毒治療的時機(jī),好,差,鼓勵采取預(yù)防性抗病毒治療對于HBV再激活的高危人群，包括接受利妥昔單抗治療的患者以及接受骨髓移植或伴有肝硬化的患者，更應(yīng)積極采取抗病毒預(yù)防以減少HBV再激活風(fēng)險,,,各抗病毒藥物療效、耐藥性方面各有優(yōu)缺點(diǎn),,,Kawsar HI et al. Clin Adv Hematol Oncol 2012;10:370–378.,抗病毒藥物的選擇,抗病毒治療的停藥時機(jī),*HBsAg陰性/HBc陽性淋巴瘤患者：監(jiān)測中若

19、HBV DNA可測，給予抗病毒治療至少持續(xù)6~12個月根據(jù)免疫抑制程度的強(qiáng)弱及其它高危因素決定具體停藥時間對于高危人群，如接受免疫化療、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)12個月對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應(yīng)維持抗病毒治療,監(jiān)測和隨訪策略,淋巴瘤合并HBV感染患者在化療期間和抗病毒治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測抗病毒治療結(jié)束后仍需密切隨訪，尤其是停藥初期及時發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并請肝病科醫(yī)生會診并及時調(diào)整抗病毒治療方案

20、病毒學(xué)突破定義：在未更改治療方案的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1 log10值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可伴或不伴ALT升高1,中華醫(yī)學(xué)會肝病分會和感染病分會. 中華肝臟病雜志 2011;19:13–24.,監(jiān)測和隨訪,對于接受抗病毒治療的患者，應(yīng)定期請肝病科醫(yī)生會診?？共《局委熃Y(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12個月。對于未接受抗病毒治療的HBsAg陰性／抗HBc陽性患者，化療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12個月。若出現(xiàn)病毒學(xué)突破，應(yīng)立即

21、與肝病科醫(yī)生會診，綜合評估患者病情，及時調(diào)整抗病毒治療。化療期間若存在肝衰竭傾向，應(yīng)考慮調(diào)整淋巴瘤治療方案。,*肝衰竭傾向：血清膽紅素快速上升、血清白蛋白或凝血酶原活動度動態(tài)下降,接受免疫化療患者——抗病毒方案及監(jiān)測原則,基線 HBV DNA和預(yù)期抗病毒療程決定抗病毒治療方案符合抗病毒指征，維持治療12個月抗病毒治療結(jié)束，密切隨訪12個月未接受抗病毒者，化療后監(jiān)測12個月,中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程,淋巴瘤合并HBV感