1、哌拉西林/他唑巴坦的臨床應(yīng)用,,抗生素的選擇,,哌拉西林他唑巴坦,一、特治星的成分,哌拉西林——廣譜青霉素類抗生素,哌拉西林：人工半合成的廣譜青霉素類抗生素對陰性菌作用強，對陽性菌作用于氨芐西林相似，對腸球菌有良好抗菌活性，對某些擬桿菌和梭菌有一定作用,汪復(fù)等. 實用抗感染治療學(xué)(第2版.)人民衛(wèi)生出版社.2012.,β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制,抑制轉(zhuǎn)肽酶，使細菌細胞壁合成受阻,通過與青霉素結(jié)合蛋白的結(jié)合，使細菌細胞破裂。,青霉素

2、的敵人,?青霉素酶 屬于β-內(nèi)酰胺酶，作用于青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其水解失去抗菌活性 葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶?其他β-內(nèi)酰胺酶 AmpC酶、ESBLs，金屬β-內(nèi)酰胺酶等 β-內(nèi)酰胺酶在β -內(nèi)酰胺類抗生素使用以前就已存在,β-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，刺激了細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的作用機制,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使其失活，抑制其對β-內(nèi)酰胺類抗

3、生素結(jié)構(gòu)的破壞,他唑巴坦——最強酶抑制劑和最弱產(chǎn)酶誘導(dǎo)劑,續(xù)自靈.中國中醫(yī)藥咨詢.2011;3(20):344-345 2. 王睿, 等.中華臨床醫(yī)藥 2001;2(1):8-10,他唑巴坦——強力、廣譜抑酶作用強度優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，抑制青霉素酶和頭孢菌素酶比舒巴坦強10倍1,平行的藥代動力學(xué)特征,哌拉西林/他唑巴坦的組織濃度,組織名稱(用藥劑量)哌拉西林濃度(ug/mL or ug/G) 他唑巴

4、坦?jié)舛?ug/mL or ug/G) 血清1(4.5g) * 46.86.80皮膚4(4.5g) * 94.27.73盆腔附件，闌尾1(4.5g) * 26.59.12腸粘膜1(4.5g) * 31.214.50胰腺1 (mg/kg) * 22.54.30膽總管膽汁3(4.5g 1.2h)630.411.8膽囊膽汁3(4.5g 1.2h)342.37.7膽囊壁3(4.5g 1.4h)49.3

5、2.9肺3 (4.5g 1h)67.114.2支氣管分泌物3(4.5g 1h)162.023.7前列腺1(2.25g) * 12.72.58腦脊液2 (4.5g) * 14.12.21松質(zhì)骨321.32.46皮質(zhì)骨3 18.72.29關(guān)節(jié)液5 37.12.8,,,,1.R.Isenman Dig Surg 1996;13:365-369 2.實用抗菌藥物學(xué) 1998年第2版 P165,

6、P312 3. Caroline M. Perry, Drugs, 1999 May 4. Sorgel F, et al. Complications Surg. 1993; 12:28-32 5. Boselli E, et al, J Chemother. 2002; 14(1):54-58,特治星抗菌譜及對院內(nèi)常見致病菌活性,特治星抗菌譜廣，覆蓋G+(包括腸球菌)/G-/厭氧菌/,二、抗感染領(lǐng)域中的

7、定位,肺部感染腹腔感染其他部位感染,2016HAP&VAP指南,臨床疑似VAP經(jīng)驗性治療,,HAP初始經(jīng)驗治療,,社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗性治療,Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adult

8、s. Clin Infect Dis. 2007;44(suppl 2):S45.,醫(yī)院獲得性肺炎抗生素選擇的影響,研究目的：評估在歐洲HAP/VAP患者中，經(jīng)驗抗生素治療的選擇的影響因素、處方模式及臨床結(jié)局。HAP：未予機械通氣的院內(nèi)獲得性肺炎。VAP：氣管插管時無肺炎證據(jù)，插管48h后出現(xiàn)的肺部感染。遲發(fā)VAP：氣管插管5d后出現(xiàn)的VAP。,J. Rello et al. Determinants of prescriptio

9、n and choice of empirical therapy for hospital-acquired andventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 2011; 37: 1332–1339.,不同病原菌引起的肺炎的死亡率（包含多重感染）,總體死亡率為35.7% HAP與VAP的死亡率無差異 (38.3% versus 34.2%; p＞0.2).,使用不同抗生素治療的死亡率

10、（包含聯(lián)合用藥）,,AP：anti-pseudomonal,美國外科感染學(xué)會 2017 最新修訂指南：腹腔內(nèi)感染診治管理,,A. 一般原則（1）所用方案應(yīng)具有針對常見革蘭陰性腸桿菌科細菌、革蘭陽性球菌和專性厭氧菌的抗菌活性（1-A）。C. 青霉素類與β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合制劑（4）使用哌拉西林 - 他唑巴坦作為成人和兒童的經(jīng)驗性治療（1-A），主要針對較高?；颊呤褂迷撍?，因為其抗菌譜較廣泛（2-C）。,,F. 碳青霉烯類（1）

11、使用厄他培南作為較低危成人和兒童的經(jīng)驗性治療（1-A）。（3）使用亞胺培南 - 西司他丁或美羅培南作為成人和兒童的經(jīng)驗性治療（1-A），但主要只用于較高危患者，因為其抗菌譜較廣泛（2-C）。,,6. CA-IAI 高危成人患者經(jīng)驗性抗菌治療選擇（2）使用哌拉西林 - 他唑巴坦、多尼培南、亞胺培南、美羅培南或頭孢吡肟 + 甲硝唑作為較高危患者的初始經(jīng)驗治療首選藥（2-A）。頭孢他啶 + 甲硝唑作為這類患者的替代方案（2-B）。氨曲南

12、+ 甲硝唑 + 萬古霉素作為對β- 內(nèi)酰胺藥有嚴重反應(yīng)的高?；颊哂盟帲?-B）。對于較高?；颊?，不要在β- 內(nèi)酰胺藥方案中輔助添加氨基糖苷或氟喹諾酮用作經(jīng)驗治療（1-B）。,,7. HA-IAI 成人患者經(jīng)驗性抗菌治療選擇總體原則：（1）評估患者腸球菌屬、MRSA、革蘭陰性菌和念珠菌屬的各自感染風(fēng)險（2-B）。（2）對于 HA-IAI 患者初始經(jīng)驗治療，可使用推薦 CA-IAI 較高?；颊呤褂玫膹V譜抗菌藥。根據(jù)患者感染腸球菌屬、M

13、RSA、耐藥的革蘭陰性菌和念珠菌屬感染風(fēng)險，考慮添加其他藥物經(jīng)驗治療（2-B）。,桑福德熱病指南推薦初始治療方案首選,中 耳 炎,P11,慢 性 乳 突 炎,P11,糖 尿 病 足,P15,膽 囊,P15,胃 腸,P20,生 殖 道,P23,生 殖 道,P23,泌 尿 系 感 染,P31,泌 尿 系 感 染,P31,肝 膿 腫,P32,皮 膚,P49,皮 膚,P50,皮 膚,P50,血 管,P60,中性粒細胞減少伴發(fā)熱,P58,特治星使

14、用劑量及用法,靜脈注射:緩慢靜脈注射至少3-5分鐘以上 靜脈滴注:滴注20-30分鐘/瓶 每次劑量4.5g，每8小時或6小時一次 療程根據(jù)感染嚴重程度和臨床反應(yīng)常規(guī)療程為7～10天 急性感染，退燒或臨床癥狀消除后48小時停藥醫(yī)院獲得性肺炎的推薦療程為7-14天,兒童患者用法與用量： 9月齡以上、40kg 腎功能正常的兒童患者 特治星®推薦接受成人劑量,三、特治星的安全性,肝功能不全,特治星68%的哌拉西

15、林和80%的他唑巴坦都是經(jīng)腎臟以原形從尿中排出，因此肝功能不全無需調(diào)整劑量。,腎功能不全患者的用法用量,特治星說明書,Carmeli Y, et al. Emerg Infect Dis. 2002; 8:802-807.Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol8no8/01-0418.htm.,臨床醫(yī)生面臨嚴峻的細菌耐藥形勢,指由抗菌藥物治療引起的微生物生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng),包括

16、：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出真菌菌株篩選出致病性增加的菌株促進定植以及增加感染菌株致病能力,David L. Paterson, CID 2004:38(Suppl 4):S341-5,附加損害定義,頭孢菌素及碳青霉烯類的附加損害,,專家組沒有推薦碳青霉烯類作為治療VAP的經(jīng)驗治療首選。許多研究認為碳青霉烯類的使用不管是在患者個體還是在醫(yī)院水平，都與難辨梭狀芽胞桿菌和耐藥菌的選擇相關(guān)，包括除耐碳青霉烯以外還對其他藥

17、物耐藥的菌株。隨著碳青霉烯類的經(jīng)驗性使用，病原體產(chǎn)生對碳青霉烯類耐藥的概率為96%。因此，短期死亡率下降的益處可能會被長期的損害所壓倒。,2016年IDSA成人HAP&VAP指南,應(yīng)用特治星替換頭孢菌素，降低附加損害,特治星不易誘導(dǎo)耐藥，顯著降低附加損害,四、臨床應(yīng)用需要注意的問題,治療失敗的風(fēng)險Pip/Tazo組織穿透率<30%：脂肪、肌肉、骨、CSF欠敏感菌MRSA產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細菌（腸桿菌屬、檸檬酸桿

18、菌屬）由于AmpC酶對Tazo的抵抗，Pip-Tazo并不較單獨的哌拉西林更有效。鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥機制（如產(chǎn)生非A族β-內(nèi)酰胺酶）產(chǎn)A類ESBLs的腸桿菌科細菌：體外MIC很低，但臨床療效不一致。,Sepsis時分布容積,Vd比健康志愿者明顯增加：7.4-10.4L 25L,,Critical Care 2011,15:R206Int J Antimicrob Agents 2010;3

19、5(2):156-63Antimicrob Agents Chemother 2007;51(7):2497-507,肥胖患者,Ann Pharmacother 2007;41(10):1734-9,時間依賴性,,,,,不同抗菌藥物采用延長輸注方法 vs多重耐藥綠膿桿菌,亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標，碳青霉烯= 40% fT>MIC ，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fT

20、>MIC 5000 個Monte Carlo 模型與180 例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438. Lodise TP Jr . Clin Infect Dis2007; 44:357–363.,小 結(jié),特治星作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，配比更合理、抗菌活性高特治星抗菌譜廣、安全性好，為多個國際指南推薦