1、第47章 抗惡性腫瘤藥物,Antineoplastic Agents,呂正兵/張文平,學習目標：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化 機制及共同的不良反應。3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。,腫瘤：是機體在各種致病因素的作用下，局部組織細胞異常增生而形成的新生物。,良性腫瘤：,惡性腫瘤：,,分類,概 述,

2、惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領域內主要研究的課題之一。,發(fā)病因素包括內源性與外源性兩類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質、激素水平以及DNA損傷修復能力等

3、。,目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術切除、放射治療和化學治療等方法相結合的綜合治療。手術切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,治 療 方 法,三、腫瘤的三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）增殖細胞群生長比率處于G0期的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害,概述:抗惡性腫瘤藥的作用及分類,一、生物大分子的作用及藥物分類,（一）

4、影響核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物,1、阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶,2、阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤,3、抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等,4、抑制DNA多聚酶的藥，阿糖胞苷,5、抑制核苷酸還原酶的藥，羥基脲,（二）直接破壞DNA并阻止其復制的藥物,有烷化劑、絲裂霉素C、博來霉素等,（三）干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物,放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等,（四）影響蛋白質合成的藥物,1

5、、影響紡外向錘絲的形成，如長春堿類和鬼臼毒素類,2、干擾核蛋白體功能的藥物，如三尖杉酯堿,3、干擾氨基酸供應的藥物如L-門冬酰胺酶,（五）影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物,二、選擇聯(lián)合用藥原則 （－）從癌細胞增殖動力學考慮 （二）從抗癌藥作用機理考慮 （三）從藥物抗癌譜考慮 （四）從藥物毒性方面考慮,內容提要一、抗惡性腫瘤藥二、影響免疫功能的藥物,

6、概 述,腫瘤的發(fā)病情況 目前治療措施： 化療、放射、手術、中醫(yī)、免疫療 法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體,,一、抗腫瘤藥作用機制,（一）抗腫瘤作用的細胞細胞生物學機制,腫瘤細胞的特點：,與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)。,1、增殖細胞群---治療靶向增長迅速的腫瘤,其GF較大,對藥物敏感。 2、非增殖細胞群,腫瘤細胞的組成：,包括靜止期細胞

7、、無增殖力細胞(已分化細胞)和死亡細胞三部分，其中靜止期細胞對藥物不敏感,是腫瘤復發(fā)的根源。,GF (growth fraction) 生長比率: 增殖細胞群在全細胞群 中的比率。,增殖周期中的細胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準備時期2.DNA合成期（S期）：DNA復制的時期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準備4.絲狀分裂期（M期）：細胞一分為二,細胞增殖動力學,二、抗腫瘤

8、藥的分類,周期非特異性藥物 對增殖周期各期,選擇特異性不強,其量效曲線 呈指數直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。 周期特異性藥物 能夠特異性的作用于增殖周期中某一時相的 腫瘤細胞, 量效曲線呈漸進線型。如作用于S 期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等。,根據作用周期或時相分,,,其它,,（1）影響核酸合成(抗代謝藥);,抗腫瘤藥的分類,根據抗腫瘤作用的生化機制,,,抗腫瘤藥的分類,根據藥物化

9、學結構和來源分,,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,⒈ 全身性腫瘤 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨 癌、惡性葡萄胎、睪丸

10、癌、小細胞肺癌。 3.作為放療和手術后的鞏固和輔助治療 4.晚期、廣泛轉移、復發(fā)性腫瘤姑息療法,三、抗腫瘤藥的適應征,?耐藥性?毒性反應大,四、化療的存在的問題,天然耐藥性（natural resistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產生不敏感現(xiàn)象。,五

11、、耐藥性及耐藥機制,多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropic drug resistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,耐藥機制：1、改變跨膜轉運機制 使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細 胞的作用部位。2、產生特殊的膜蛋白 如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內泵 出細胞外。,3、改變代

12、謝途徑 使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗 代謝作用。4、產生耐藥基因 其表達產物可修復藥物損傷的DNA， 使障礙腫瘤細胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反應 骨髓毒性——白細胞，血小板減少 特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶 胃腸毒性—— 惡心、嘔吐（尤其是烷 化劑，抗代謝藥多見） 毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),六、抗

13、腫瘤藥的不良反應,,（二）近期毒性之二 特有的毒性反應 腎毒性及膀胱毒性 環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑 神經毒性：長春新堿 耳毒性：順鉑 免疫抑制、肝毒性,（三）遠期毒性 不育、致突變、致畸 致癌：第二原發(fā)性腫瘤,七、抗惡性腫瘤藥的用藥原則,臨床上可根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，設計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐

14、藥性的產生，減弱藥物毒性等。,一般原則如下：1．根據細胞增殖動力學規(guī)律增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動其余G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。,相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。,2．從抗腫瘤藥物的作用機制考慮

15、不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。,3．從藥物的毒性考慮多數抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。,4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結構與核酸代謝的必需物質如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此

16、，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。,一、干擾核酸生物合成的藥物,常用抗腫瘤藥,共性： 主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產生耐藥性。 選擇性不高，多數能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,目前較常用的藥物有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥 5-氟尿嘧啶（5

17、-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥 6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影響DNA結構與功能的藥物,1. 烷化劑 ? 特點：化學性質高度活潑，具有一或兩個烷基。 抗瘤譜廣,選擇性高 ? 作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應?交叉聯(lián)結或脫嘌呤 ?DNA鏈斷裂或復制時堿基配

18、對錯碼?DNA結構和功能損害/細胞死亡。,2. 破壞DNA的鉑類配合物,3. 破壞DNA的抗生素類,4. 拓樸異構酶（I或II）抑制藥,三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物,四、干擾蛋白質合成與功能的藥物,五、調節(jié)體內激素平衡的藥物,影響免疫功能的藥物,免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內環(huán)境穩(wěn)定。當免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應，包括變態(tài)反應（過敏反應）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫

19、應答反應分：①感應期 是巨噬細胞和免疫活性細胞處 理和識別抗原階段；②增殖分化期 是免疫活性細胞被抗原激 活后分化增殖并產生免疫活性物質的階段；③效應期 致敏淋巴細胞或抗體與相應靶 細胞或抗原接觸，可產生細胞免疫或體液 免疫效應。,,影響免疫功能的藥物：1、免疫抑制藥（immunosuppressive drugs）2、免疫增強（immunopotentiating dru

20、gs）,一、免疫抑制藥,共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正 常和異常免疫反應均有抑制作用；②對初 次免疫應答反應的抑制作用較強，對再次 則弱；③藥物作用與給藥時間、抗原刺激 時間間隔和先后順序密切相關； ④多數有 非特異性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反應，有良好的治療效果,2.自身免疫性疾病: 只能緩解癥狀,不能根治,免疫抑制藥的臨床適應證及評價,感染致癌致畸及不育,免疫抑制藥的共同不良反應

21、,主要藥物： 環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質激素類， 抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰 嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴 細胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。,二、免疫增強藥,特點：增強機體特異性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.腫瘤的輔助治療藥。,主要藥物：免疫佐劑，干擾素，依他西脫，胸腺素，轉移因子，左旋咪唑，白細胞介素－2，異丙肌苷等。,臨床應用：對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)

22、性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經母細胞瘤等均有一定療效。,,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）,與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對睪丸腫瘤與BLM及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經癥狀。,,絲裂霉素C（mitomycin C, MMC）

23、,化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結。可抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應：骨髓抑制、消化道反應。,博來霉素（平陽霉素，bleomycin, BLM）,能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊

24、界期及G2期時間。 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。,,喜樹堿類,喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxy camptothecine）是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)，破壞DNA結構，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期

25、，并延緩G2期向M期轉變。,喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應主要有胃腸道反應、骨髓抑制和血尿 ，少數有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應較輕。,,干擾氨基酸供應的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉錄的藥物：阿霉素等,,三、抑制蛋白質合成的藥物,L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些

26、腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病。常見的不良反應有胃腸道反應及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應，應作皮試。,,從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結合并無阻抑作用。

27、對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應有白細胞減少及胃腸道反應，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯堿（harringtonine）,,能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復制。屬周期非特異性藥物。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應有骨髓抑制及口腔炎，尤應注意其

28、心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應將總量限制在550mg/m2以下。,阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM）,周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進 阻礙RNA多聚酶（轉錄酶）的功能 阻止RNA特別是mRNA和蛋白質的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時期，故最敏感

29、。,放線菌素D（dactinomycin, DACT）,,長春堿類鬼臼毒素類,四、影響微管蛋白質裝配和紡錘絲形成的藥物,,長 春 花,長春堿類,主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿?？墒辜毎薪z分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，

30、從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經癥狀。靜脈注射因刺激導致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、

31、外周神經炎等。,鬼臼毒素類,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，經改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構酶，阻止DNA復制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥

32、鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應。,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白質,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質合成,5-FU：抑制dTMP合成,博來霉素：破壞DNA，阻止修復,烷化

33、劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結,長春堿：抑制微管的功能,放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氫葉酸還原酶,MTX,5-FU,,,,,目前，化療藥物的應用使惡性腫瘤患者的生活質量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應多而嚴重、可產生耐藥性等缺點

34、。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應及耐藥性的發(fā)生。,五、腫瘤生物治療,隨著惡性腫瘤病理機制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細胞的誘導分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細胞膜磷脂代謝藥物、拓撲異構酶抑制劑等方面進行了不少工作，并取得了進展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長

35、抑制劑的研究亦在進行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉移酶等作為靶點，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。,腫瘤生物治療主要策略：,增強機體抗腫瘤免疫；誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤血管的形成；提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復。,第三節(jié) 常用抗腫瘤藥物的合理應用,（一）大劑量間隙給藥（二）短期連續(xù)給藥（三）序貫給藥（四）同步化給藥,一、給藥方法的選擇,在決定惡性腫瘤化學治療方案的一般方法中有3個原則：聯(lián)合用

36、藥可以提高療效，延緩耐藥性的產生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應用，如手術和放療。,二、聯(lián)合用藥的選擇,,另外根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗惡性腫瘤藥物應用的一般原則如下：增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動G0期細胞進入增殖周期。繼

37、而用周期特異性藥物殺死之。,,對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯(lián)合應用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果。,,從抗腫瘤藥物的作用機制考慮，不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數抗腫瘤藥均可抑制骨