1、帕金森病的左旋多巴治療,CN-STL-04-20180306-14759,年齡越高，帕金森病患病率越高,一項(xiàng)Meta分析顯示，PD患病率50歲前較低，60歲后呈上升趨勢(shì)1中國65歲以上人群總體患病率為1700/10萬2,Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433,疾病的發(fā)生發(fā)

2、展過程及關(guān)鍵目標(biāo),3,如何延緩發(fā)病,如何提高生活質(zhì)量,如何延長蜜月期,,,,,,鍛煉、運(yùn)動(dòng),+康復(fù)訓(xùn)練神經(jīng)修復(fù),+個(gè)體化及手術(shù)治療,+心理疏導(dǎo)姑息治療,前軀期,早期,中晚期,癥狀波動(dòng)異動(dòng)癥姿勢(shì)平衡障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀,,,,藥物治療,Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志, 2014, 4

3、7（6）: 428-433.,,全程管理：滿足帕金森病患者長期需求,+早期預(yù)警綜合干預(yù),如何用好帕金森病治療金標(biāo)準(zhǔn)（最有效）左旋多巴是關(guān)鍵,,左旋多巴的發(fā)展歷程,Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252,LD：levodopa，左旋多巴,,LD為主的DA替代療法逐漸成為PD治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,

4、1961年,1967年,現(xiàn)狀,,,,1817年,,James Parkinson醫(yī)生首次清楚描述PD1,陳海波. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2004,23:451-452OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249–S252,?：LD治療降低PD患者的殘疾和死亡率,隨訪15年后嚴(yán)重殘疾或死亡的患者高達(dá)83%，且與未接受治療相比，LD單藥治療可減少PD患者的殘疾率及死亡率,Poew

5、e WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.,一項(xiàng)隊(duì)列研究隨訪了271例PD患者，調(diào)查殘疾（H&Y IV-V級(jí)）及死亡的患者比例,?：復(fù)方LD制劑較LD單用顯著改善PD癥狀,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，納入94例PD患者，觀察比較復(fù)方LD（LD+卞絲肼，4:1）和LD單用治

6、療4周的療效,Webster評(píng)分變化趨勢(shì),治療兩周起，復(fù)方LD較單藥LD顯著降低Webster評(píng)分（p＜0.05），聯(lián)用芐絲肼后可明顯改善PD癥狀,復(fù)方LD制劑明顯減少惡心和嘔吐癥狀,出現(xiàn)惡心和嘔吐的天數(shù),Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,未出現(xiàn)惡心和嘔吐的患者比例,復(fù)方LD治療顯著增加未發(fā)生惡心嘔吐的患者比例且患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間更少,?：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：癥狀波動(dòng) &

7、amp; 異動(dòng)癥,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要包括兩種1：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687,調(diào)查顯示，PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較高2：,LD治療5-10年的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率,年輕發(fā)病的患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率,～,劑末現(xiàn)象,“開-關(guān)”現(xiàn)象,“開”期延遲,凍結(jié)現(xiàn)象,劑峰異動(dòng),肌張力障礙,雙相異動(dòng),DE

8、EP研究：劑未現(xiàn)象發(fā)生與LD日劑量和使用時(shí)間相關(guān),Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211,一項(xiàng)多中心橫斷面研究，納入617例PD患者，旨在評(píng)估WO發(fā)生率及其影響,與無WO的患者相比，WO患者LD日劑量明顯更高，而LD使用時(shí)間無顯著差異,WO：Wearing-Off，劑末現(xiàn)象,,長期使用LD與回避LD的癥狀波動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異,對(duì)于癥狀波動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：長

9、期使用LD vs 回避LD的兩種治療方案孰優(yōu)孰劣目前仍存在爭議,Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205,P=0.3HR=1.11，95%CI，0.90-1.37,長期使用LD組回避LD組,56%,53%,低劑量使用LD，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低,Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71,12.1%,LD劑量＜400m

10、g時(shí)，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低（p＜0.001）,一項(xiàng)STRIDE-PD研究的后續(xù)研究，評(píng)估LD劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的影響,,,推遲使用LD并不能顯著推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生,Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.,加納PD患者LD起始治療時(shí)間明顯更晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001），但兩類人群的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)間相似,兩人群中LD起始治療與癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)間

11、間的關(guān)系,,,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制,正常情況下，黑質(zhì)DA神經(jīng)元連續(xù)放電，紋狀體內(nèi)DA濃度處于相對(duì)穩(wěn)定的水平，形成對(duì)DA受體的連續(xù)穩(wěn)定刺激，但對(duì)于PD患者：,Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925牛軼碹. 國外醫(yī)學(xué)·物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊(cè),2005,25:46-48,多巴胺神經(jīng)元變性死亡,背側(cè)殼核到紋狀體的神經(jīng)纖維數(shù)量在1-4年已經(jīng)消失殆盡,Brain 2013: 136; 2419–2431

12、.,盡早、長期使用相對(duì)較低劑量左旋多巴是維持較好生活質(zhì)量、避免異動(dòng)癥發(fā)生的關(guān)鍵,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）治療,孫圣剛. 等.神經(jīng)損傷與功能重建,2007,2:317-320Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17,CDS： continuous dopaminergics

13、timulation，持續(xù)性多巴胺能刺激,為了克服非生理“脈沖樣”刺激，需對(duì)紋狀體DA受體提供更持久的刺激，以在產(chǎn)生良好療效的同時(shí)降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即PD治療新理念—CDS1,2：,PD影響的神經(jīng)通路及治療藥物的作用部位,Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.,,,LD,單用LD治療,約95%LD在外周通過DDC和COMT進(jìn)行代謝3僅1%左右LD能進(jìn)入腦內(nèi)3,恩

14、他卡朋雙多巴片(達(dá)靈復(fù)）雙酶抑制作用，延長LD半衰期至2.4h,恩他卡朋雙多巴片對(duì)LD外周代謝過程中的雙酶抑制作用，能使LD半衰期延長至2.4h，生物利用度提高35%。穩(wěn)定LD血藥濃度，增加LD入腦，減少LD劑量，降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)1,2,Kuoppamäki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760Reichmann H,et al.Expert Rev Neu

15、rother. 2012 Feb;12(2): 119-31,葉迎安,等. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2008,11(1):101-103.孫圣剛. 等.神經(jīng)損傷與功能重建,2007,2:317-320,DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脫羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴,恩他卡朋雙多巴片可維持較高LD血漿濃度,Ku

16、oppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,一項(xiàng)開放式隨機(jī)對(duì)照研究，納入19例PD患者，旨在評(píng)估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對(duì)LD的影響以及療效,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LD血漿濃度（ng/ml）,LD

17、血漿濃度（ng/ml）,LD血漿濃度水平變化比較,時(shí)間（h）,時(shí)間（h）,100/150mg LCE治療均可維持較LC治療更高的LD血漿濃度,一項(xiàng)開放式隨機(jī)對(duì)照研究，納入19例PD患者（其中8例有癥狀波動(dòng)），旨在評(píng)估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對(duì)LD的影響以及療效,LCE可提高LD生物利用度，穩(wěn)定LD血漿水平,LCE組曲線下面積（AUC）顯著高于LC組，LD生物利用度顯著提高LCE組LD血漿濃度峰谷差值更小，減小L

18、D水平波動(dòng),Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,生物利用度和LD水平波動(dòng)比較,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LCE顯著改善早期PD患者的UPDRS評(píng)分,LCE組UPDRS評(píng)分在第4周出現(xiàn)首次顯著改善，并持續(xù)顯著改善

19、LCE組平均降低UPDRS總分1.9分，較LC組顯著改善PD癥狀,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，納入無運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的早期PD患者（H&Y分級(jí)為1-2.5）423例，隨機(jī)接受LCE和LC治療，旨在探究LCE的療效及安全性,Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4)：541-50.,LCE顯著改善患者的“開-關(guān)”現(xiàn)象,Reichmann H,et al.Expert Rev Neurothe

20、r. 2012 Feb;12(2): 119-31,一項(xiàng)綜述對(duì)四項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)行了合并分析，評(píng)估LCE和LC治療對(duì)“開-關(guān)”現(xiàn)象的療效,治療對(duì)“開/關(guān)”期時(shí)間的療效比較,P＜0.001,P＜0.001,,,與LC相比，LCE治療顯著增加1.01h“開”期時(shí)間，顯著減少41min“關(guān)”期時(shí)間，且LCE停藥后“開”期時(shí)間明顯減少,恩他卡朋雙多巴片有利于實(shí)現(xiàn)CDS,Perez-Lloret S, et al. Parkinson

21、ism Relat Disord,2012,18:501-505,與標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴治療方案相比，恩他卡朋雙多巴片治療：延長LD半衰期減少LD血藥濃度波動(dòng)改善高劑量使用LD所致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,無需調(diào)整LD劑量，LCE直接替換LD，更多患者得到改善,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,不調(diào)整LD劑量換用LCE，更多患者得到改善不減少劑量比減少LD劑量組改善比

22、例更高,一項(xiàng)隨機(jī)多中心雙臂開放性研究，研究納入LD治療的患者，且均使用LCE替換LD，旨在評(píng)估換藥期間LD劑量調(diào)整對(duì)患者的影響；隨機(jī)分為LD維持劑量組（n=66）或LD減少劑量15%-25%組（n=41）,兩組患者的PGI-C評(píng)分較基線變化,PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象變化量表,LCE直接替換LD可改善“開-關(guān)”現(xiàn)象及UPDRS異動(dòng)癥評(píng)分,換用LCE后可增加開期時(shí)間，

23、減少關(guān)期時(shí)間，并降低UPDRS運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥評(píng)分且無需調(diào)整LD劑量,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,癥狀時(shí)間（與基線比）,患者“開-關(guān)”現(xiàn)象改善情況,UPDRS-IV評(píng)分較基線變化值,UPDRS-IV評(píng)分變化（與基線比）,,,指南推薦：恩他卡朋雙多巴片為早發(fā)型PD患者初始治療首選,Chen S, et al. Transl Neurodegener,201

24、6,5:12中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志,2014,47：428-433,中國帕金森病治療指南（第三版）,中國帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙管理專家共識(shí)（2016）,指南建議無認(rèn)知障礙的早發(fā)型PD患者，初始治療首選非麥角類DA受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或恩他卡朋雙多巴片,指南建議不伴有智能減退的早發(fā)型患者，可有如下選擇：非麥角類DA受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺、LC或LCE首選藥物需根據(jù)患者具體情況

25、選擇方案，并非以上順序,左旋多巴新藥研究,針對(duì)腦內(nèi)LD水平波動(dòng)很可能與胃腸道吸收藥物的不穩(wěn)定性有關(guān)，繞開胃腸道給藥方式或可實(shí)現(xiàn)CDS：,Wirdefeldt K, et al. CNS Drugs,2016,30:381-404Fernandez HH, et al. Curr Med Res Opin,2011,27:907-919Sintov AC, et al. Pharm Res,2017,34:1459-1468Kim

26、TK, et al. Eur J Pharm Sci,2009,38:525-532,Stocchi F, et al. Clin Neuropharmacol,2007,30:18-24LeWitt PA, et al. Mov Disord,2014,29:75-82Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-1340Hsu A, et al. J Clin