1、,,高血壓聯(lián)合用藥組方原則及評價,山東省立醫(yī)院 張雅慧,,,,,高血壓的流行病學(xué),1,,高血壓的定義及治療,2,,常用聯(lián)用降壓方案介紹,3,,,高血壓的流行病學(xué),1,,高血壓的定義及治療,2,,常用聯(lián)用降壓方案介紹,3,高血壓是我國心腦血管疾病首要危險因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,我國多省市心血管病危險因素隊列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Stu

2、dy，CMCS),結(jié)果納入30121名年齡35-64歲的受試者,高血壓流行病學(xué),中國高血壓流行病學(xué)變化趨勢,患病率(%),按2010年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有2億(現(xiàn)有3億）高血壓患者，1/5的成人患有高血壓,1. 2005年版中國高血壓指南 2. 2009年基層版中國高血壓指南 3. 2010年版中國高血壓指南,我國2次高血壓患者知曉率、治療率和控制率調(diào)查,n=950356?15歲,n=272023?18

3、歲,我國15組人群知曉率、治療率和控制率變化,近20年來，我國高血壓患者的檢出，治療和控制都取得了顯著的進(jìn)步,中國高血壓流行病學(xué)變化趨勢,我國高血壓控制率落后于發(fā)達(dá)國家,,Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.,血壓控制率（%）,高血壓流行病學(xué),,,高血壓的流行病學(xué),1,,高血壓的定義及治療,2,,常用聯(lián)用降壓方案介紹,3,血壓水平的定義和分類,

4、Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.,高血壓是我國心腦血管疾病首要危險因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,我國多省市心血管病危險因素隊列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS),結(jié)果納入30121名年齡35-64歲的受試者,高血壓患者心血管風(fēng)險分層,中國高血壓防治指南2010修訂版,將合并糖尿病患者劃

5、為很高危人群,,治療目標(biāo)-中國,對高血壓患者而言，治療的主要目標(biāo)為最大程度地降低長期心血管疾病的總體風(fēng)險需要對升高的血壓本身以及所有相關(guān)的可逆性危險因素進(jìn)行治療所有高血壓患者的血壓應(yīng)至少降至140/90 mmHg (收縮壓/舒張壓) 以下；如能耐受，還應(yīng)降至更低對于糖尿病以及高?；驑O高?；颊?[如有相關(guān)臨床疾病 (卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿) 的患者]，目標(biāo)血壓應(yīng)至少降至130/80 mmHg以下,中國高血壓防治指南201

6、0修訂版,,,,對大于60歲的患者的血壓目標(biāo)值定收縮壓為150/90 mmHg；對小于＜60歲者無論有沒有糖尿病和慢性腎病患者，降壓目標(biāo)值為＜140/90 mmHg。,,JNC 7,JNC 8,Hypertension 2003;42;1206-1252;,JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427,2014年，美國發(fā)布JNC8：放寬降壓目標(biāo)值，簡化的降壓靶目標(biāo)值易于臨床操作,治療目標(biāo)-美國,,,,單

7、藥治療的血壓水平,- 10,- 20,mmHg,,,10mmHg法則（Rule of TENS）,每加用一種藥物可使血壓降低10mmHg,,LOT10mg,,,B10mg,,C10mg,加用1種藥物,加用2種藥物,,,Weir, M. 4th annual Diovan International Symposium Feb 2003. Seville, Spain,,,LOT10mg,,LOT10mg,,,B10mg,,

8、HOT study: 目標(biāo)血壓大多數(shù)能夠逐步達(dá)到，但多數(shù)需要聯(lián)合用藥。,單劑治療(30%),兩種藥物聯(lián)用(40%),3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%),,,高血壓的流行病學(xué),1,,高血壓的定義及治療,2,,常用聯(lián)用降壓方案介紹,3,,聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥2級高血壓和/或伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高危人群初始治療即需要應(yīng)用兩種小劑量降壓藥物如仍不能達(dá)到目標(biāo)水平，可在原藥基礎(chǔ)上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物,,聯(lián)合

9、用藥的優(yōu)勢和機制：患者對不同降壓藥物的反應(yīng)不同，小劑量聯(lián)合2種或更多藥物，可以通過不同作用機制，協(xié)同降壓，提高療效；聯(lián)合用藥可鈍化或平衡某種藥物干預(yù)后觸發(fā)的反調(diào)節(jié)機制，增強降壓效果；聯(lián)合小劑量藥物可避免單藥大劑量時產(chǎn)生的劑量依存性不良反應(yīng)；小劑量聯(lián)合用藥可增加療效而不增加不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥還具有單藥治療所不具備的靶器官保護作用。,,聯(lián)合用藥的基本原則是選擇藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上可以互補的藥物避免聯(lián)合應(yīng)用降壓原理相近的藥物聯(lián)

10、合治療應(yīng)較單藥治療提高療效，加強靶器官保護減少抵消不良反應(yīng)長效和長效藥物聯(lián)合應(yīng)用簡化治療方法，盡可能降低費用,單藥治療與聯(lián)合治療策略,兩者之間進(jìn)行選擇,若未達(dá)到目標(biāo)血壓,若未達(dá)到目標(biāo)血壓,指南對聯(lián)合降壓治療策略的推薦,JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427,,常見聯(lián)合降壓組合,實線表示普通高血壓患者首選的聯(lián)合治療。方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗證明該藥有益。,抗高血壓藥物的聯(lián)合治療,Journal of Hy

11、pertension 2007;25:1105-1187,2003,聯(lián)合治療還應(yīng)包括：抗血小板、調(diào)脂和降血糖藥物,目前認(rèn)為，較為優(yōu)化的聯(lián)合方案血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）+鈣通道拮抗劑（CCB）ACEI+利尿劑ARB+CCBARB+利尿劑CCB+利尿劑,抗高血壓藥物的聯(lián)合治療,,ACEI/ARB+CCB,,腎素過多型（RAAS激活）65%,鈉-容量型35%,RAAS抑制劑ACEI、ARB、BB,利尿減容劑

12、利尿劑、CCB,高血壓的兩種類型,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,通過不同機制協(xié)同降壓保護靶器官，減少心血管事件發(fā)生率,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,作用互補，減少不良反應(yīng)提高用藥安全性,臨床試驗：ACCOMPLISH（收縮期高血壓患者聯(lián)合治療避免心血管事件）ACEI+CCB VS ACEI+利尿劑結(jié)果：盡管兩組的血壓差異不大，ACEI+CCB聯(lián)合相比ACEI+利尿劑聯(lián)合心血管事件的發(fā)病率和死亡率的聯(lián)合終點

13、更低原因：RAS系統(tǒng)拮抗劑與CCB聯(lián)用能夠更加有效地降低中心動脈壓,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,ACEI/ARB聯(lián)合CCB都可使外周血管阻力減少，有協(xié)同降壓作用抵消不良反應(yīng)對血糖和脂質(zhì)代謝無不良影響適用于合并動脈粥樣硬化、心絞痛、外周血管病、糖尿病腎病有蛋白尿的患者,,ACEI/ARB+噻嗪類利尿劑,,腎素過多型（RAAS激活）65%,鈉-容量型35%,RAAS抑制劑A

14、CEI、ARB、BB,利尿減容劑利尿劑、CCB,高血壓的兩種類型,ACEI/ARB+噻嗪類利尿藥,通過不同機制協(xié)同降壓,利尿劑還可以延長ACEI/ARB作用時間，從而使降壓效果更持久平穩(wěn)。,ACEI/ARB+噻嗪類利尿藥,作用互補，減少不良反應(yīng)提高用藥安全性,臨床試驗降壓達(dá)標(biāo)率：一項加拿大頭對頭對比臨床研究ARBs＋HCTZ、ACEIs＋HCTZ 、ARBs＋CCBs、ACEIs＋CCBs 四種組合相比，ARBs+HCTZ 達(dá)

15、標(biāo)率最高，可高達(dá) 35％。靶器官保護：GUARD-mini ACCOMPLISH 研究高血壓伴 2 型糖尿病蛋白尿患者貝那普利＋氨氯地平 VS 貝那普利＋氫氯噻嗪兩組血壓值均較基線水平有明顯下降，其中貝那普利＋氫氯噻嗪組 DBP 下降較貝那普利＋氨氯地平組更為明顯。貝那普利＋氫氯噻嗪組在尿蛋白／肌酐比下降幅度和尿蛋白／肌酐比正常化比例均優(yōu)于貝那普利＋氨氯地平組。,ACEI/ARB+噻嗪類利尿藥,ACEI/ARB聯(lián)合噻嗪類利尿

16、劑通過不同機制，協(xié)同降壓ACEI/ARB可抵消HCTZ的不良反應(yīng)尤其適用于老年收縮期高血壓、肥胖（代謝綜合征）高血壓、糖尿病高血壓、容量負(fù)荷增加或伴心功能不全、高鹽飲食／鹽敏感性高血壓、難治性高血壓,ACEI/ARB+噻嗪類利尿藥,,CCB+噻嗪類利尿劑,,腎素過多型（RAAS激活）65%,鈉-容量型35%,RAAS抑制劑ACEI、ARB、BB,利尿減容劑利尿劑、CCB,高血壓的兩種類型,二氫吡啶類CCB+噻嗪類

17、利尿劑,二氫吡啶類CCB：減少外周阻力，也有排鈉作用利尿劑：排鈉、減少血容量作用理論上不宜聯(lián)用VALUE研究：CCB聯(lián)用利尿劑在心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險和腦卒中的危險較ARB聯(lián)用利尿劑顯著降低，說明這兩種藥聯(lián)用方案有利于心血管的保護長期采用這種方案有利于提高患者的依從性和時效性，這對于老年人來說是較好的選擇,二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑,臨床試驗證實：利尿劑聯(lián)合CCB可降低高危高血壓患者心臟猝死、致死及非致死性MI、PCI及冠脈旁路

18、移植術(shù)后死亡及心衰再住院的死亡等臨床選擇時應(yīng)選擇長效CCB噻嗪類利尿劑應(yīng)應(yīng)用小劑量尤其適用于老年患者,,二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑,,腎素過多型（RAAS激活）65%,鈉-容量型35%,RAAS抑制劑ACEI、ARB、BB,利尿減容劑利尿劑、CCB,高血壓的兩種類型,二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑,降壓機制互補：CCB：擴張小動脈，減少血管阻力，同時也有排鈉和減少血容量的作用β-受體阻滯劑：通過負(fù)性肌

19、力和負(fù)性頻率作用減少心臟排出量不良反應(yīng)互相抵消：CCB可抵消β-受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加β-受體阻滯劑可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮,二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑,降壓機制互補：CCB：擴張小動脈，減少血管阻力，同時也有排鈉和減少血容量的作用β-受體阻滯劑：通過負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用減少心臟排出量不良反應(yīng)互相抵消：CCB可抵消β-受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加β-受體阻滯劑可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮,

20、β-受體阻滯劑和CCB均具有抗心絞痛作用，所以對并發(fā)心絞痛的患者，是一種有效聯(lián)合治療方案2010年《中國高血壓防治指南》已把二氫吡啶類CCB＋β受體阻滯劑作為優(yōu)化聯(lián)合治療方案推薦美國、歐洲指南中未獲推薦,二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑,,利尿劑+β受體阻滯劑,β受體阻滯劑+利尿劑,臨床試驗證實，β受體阻滯劑+利尿劑的組合能偶達(dá)到較好的降壓效果降低心血管事件的效果不及ARB+利尿劑聯(lián)合及CCB+ACEI聯(lián)合在易感個體中似乎

21、會引起更多的糖尿病新發(fā)病例被定義有用但受限（如在糖尿病、代謝綜合征患者中）的聯(lián)合方案更多用于合并心功能不全的患者當(dāng)中,,不宜合用的降壓藥,,以下情況不宜合用作用機制相同的不同種藥物，聯(lián)合用藥后療效增加不明顯，而不良反應(yīng)卻可能明顯增加ACEI+ARB不良反應(yīng)可能會疊加的藥物β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB保鉀利尿劑和ACEI/ARB,,多藥聯(lián)合的降壓策略,,三藥聯(lián)合的方案：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑﹢ACEI(或ARB)

22、﹢噻嗪類利尿劑組成的聯(lián)合方案最為常用四藥聯(lián)合的方案：在上述三藥聯(lián)合基礎(chǔ)上加用第四種藥物如β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、可樂定或a受體阻滯劑等,,固定配比的復(fù)方制劑,,傳統(tǒng)的固定配比復(fù)方制劑復(fù)方利血平（復(fù)方降壓片）利血平 0.032mg、氫氯噻嗪3.1mg、鹽酸異丙嗪2.1mg、硫酸雙肼屈嗪4.2mg復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（降壓0號）利血平 0.1mg、氨苯蝶啶12.5mg、氫氯噻嗪12.5mg、硫酸雙肼屈嗪12.5mg珍菊降壓片