1、教材中所有內容為艾爾建版權所有，未經許可，不得私自轉載,BOTOX®產品介紹,艾爾建 中國紫會所醫(yī)療醫(yī)學美容www.zbeauty.cn,目 錄,BOTOX®歷史和發(fā)展BOTOX®是什么？BOTOX®如何作用？BOTOX®能否長期使用？BOTOX®的使用注意事項BOTOX®為何能暢銷全球？,BOTOX®的20年：歷史和發(fā)展,,,美國細菌戰(zhàn)實驗

2、室建立 – Fort Detrick醫(yī)學博士,,,,生物武器試驗停止Schantz轉去威斯康星大學,,Scott聯(lián)系 Schantz開始猴子斜視試驗,,Von Ermingen,,Justinus Kerner,,,首次純化- Sommer,FDA批準首批Oculinum臨床試驗治療斜視,肉毒毒素臨床開發(fā)里程碑,4,4,中毒癥狀描述,分離出致病菌,,,FDA批準用于中重度皺眉紋治療,BOTOX®超過20年的臨床應用

3、,5,BOTOX®經中國藥監(jiān)局批準用于治療皺眉紋,BOTOX®是什么？,BOTOX®藥瓶里裝的是什么： “過程即產品”,A型肉毒桿菌,,分離,,配方設計,蛋白質氯化鈉,,發(fā)酵,成品,純化,,,,BOTOX® 原料藥純凈且均質,BOTOX® 化合物顯示為一個單一峰，表明其均質性，分子量約為900kD,Lietzow et al., Protein J. 2008,BOTOX®

4、：獨特的分子結構,,1保妥適® Cosmetic PI, Allergan, Inc., 2008; 2Lietzow et al., Protein J. Published online Nov 20, 2008 ; Image: Lacy and Stevens. J.Mol.Bio. 1999 1091-1104（with permission）.,BOTOX®（A型肉毒毒素）是一個按處方或特定方法制備的藥品

5、活性成分是純化的BoNT/A復合物分子量大約為900kDBoNT/A 復合物（BOTOX®）包括： 1個神經毒素分子（150kD）1個非毒素非凝集素蛋白血紅蛋白凝集素（HA）蛋白,,BOTOX®的結構,,,與BoNTA 受體結合,Zn2+-依賴蛋白酶（裂解 SNAP-25）,50 kD,100 kD,,,輕鏈,重鏈,,,,,,,S,S,150 kD神經毒素的結構,采用的蛋白質結構圖解，經允許摘自：La

6、cy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. Brunger and Rummel, Toxicon 2009; 54（5）:550-60,沒有兩個肉毒毒素是一樣的,Ipsen,作為生物制劑，沒有兩個肉毒毒素是一樣的,成品醫(yī)療產品源自活性來源 ——肉毒桿菌,純化蛋白1,復雜的分子結構1,非化學合成藥物；不容易仿制1,生產制造過程在很大程度上決定了產品特性2（結構、配方設計、劑量、風險效益比）,1.

7、 Poulin B, et al. Botulinum J. 2008;1:14-87. 2. Klein AW, et al. Plast Reconstr Surg. 2008;121:413e-422e.,13,梭形A型肉毒桿菌生產不同大小的毒素復合物1,1 Hathaway. In: Hauschild AHW, ed. Clostridium Botulinum: Ecology and Control in Foods Ne

8、w York, NY: Marcel Dekker, Inc.;1993;54:pp 3-20Microscopic image of C. botulinum. Source: CDC Public Health Image Library Image（ID #2107）,BOTOX®如何作用？,,BOTOX®的目標是動態(tài)型皺紋,治療動態(tài)型皺紋需解決根本原因,BOTOX®的作用,BOTOX®如

9、何起作用：局部治療,降低肌肉活性，阻斷過度活躍的神經沖動，后者可觸發(fā)肌肉收縮或腺體活性高選擇性作用機制，抑制神經肌肉接頭的乙酰膽堿釋放靶向給藥模式， 通過注射到達作用部位，產生局部作用作用持續(xù)時間持久，取決于適應癥和患者,BOTOX®的作用機制（MOA） 得到醫(yī)生的充分理解和信賴治療可控且精確,BOTOX®如何起作用：,A） 結合：結合至運動或交感神經的“受體” 部位，誘發(fā)注射部位

10、的選擇性、 靶向性治療作用B） 內吞：進入神經末端后 BOTOX®的酶成分 被活化C） 阻斷：裂解SNAP-25蛋白，抑制神經遞質 乙酰膽堿的釋放,暫時性阻斷神經——肌肉傳遞,BOTOX®如何起作用,BOTOX®如何起作用：,A） 結合：結合至運動或交感神經的“受體” 部位，誘發(fā)注射部位的選擇性、 靶

11、向性治療作用B） 內吞：進入神經末端后 BOTOX®的酶成分 被活化C） 阻斷：裂解SNAP-25蛋白，抑制神經遞質 乙酰膽堿的釋放,暫時性阻斷神經——肌肉傳遞,BOTOX® ——作用持續(xù)時間,對骨骼肌的平均作用持續(xù)時間可達4個月對多汗癥，中位作用持續(xù)時間為6、7個月一般需要重復注射BOTOX®以維持理想的臨床效果,BOTOX®作用的發(fā)生,“通常

12、，在注射了初始劑量的配制好的BOTOX®后，一到兩天可引起注射肌肉的化學去神經支配作用，在第一周內強度不斷增強” 1,1 BOTOX ® 包裝說明書。Irvine, Calif: Allergan, Inc.; 2009,BOTOX®是否能夠長期使用?,,中和與非中和抗體的形成,Protein structure graphic used with permission from Lacy et al. N

13、at Struct Biol. 1998;5:898-902. HA =血凝素; NTNH =非毒素非血凝素,非中和抗體針對非毒性蛋白形成的抗體不會干擾BoNTA生物活性,中和抗體針對150 kD神經毒素形成的抗體可能會阻斷其生物活性,1Goschel et al. Exp Neurol 1997;147（1）:92-102. 2Dressler and Hallett. Eur J Neurol 2006;13（Suppl

14、1）:11-15. 3Atassi Mov Disord 2004;19（Suppl 8）:S68-84.4Joshi et al., Poster P-21 IBRCC Philadelphia, PA, Sept 4-8, 2008,NTNH,HA,,僅復合物的有效成分能夠誘導中和抗體的形成,采用的蛋白質結構圖解，經允許摘自：Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902.,輔助蛋白 + 神經

15、毒素 = 總分子量 750 kD + 150 kD = 900 kD,BOTOX®免疫原性的薈萃分析,5種適應癥，16項臨床試驗（8項隨機雙盲安慰劑對照試驗，8項開放標簽試驗）：頸肌張力障礙、眉間紋、神經性膀胱過動癥、腦卒中后強直性痙攣、原發(fā)性腋下多汗癥試驗持續(xù)4個月至4.2年10-500單位BOTOX®（平均115單位）1–15個治療周期（平均3.8周期）共4432名患者，

16、去除安慰劑、基線時不確定或陽性者，最終2240名,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,任何時間點陽性結果,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,,,最終隨訪陽性結果,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,BOTOX®使用注意事項是什么?,,BOTOX®——禁忌癥,BOTOX

17、74;禁用于: 已知對該制劑任何成分過敏者擬注射部位存在感染重癥肌無力或肌無力綜合征患者毒素作用的擴散上市后安全性數(shù)據(jù)在某些情況下，可在局部注射部位以外的部位觀察到肉毒毒素的作用癥狀與A型肉毒毒素的作用機制相一致，可能包括虛弱、全身肌肉無力、復視、視力模糊、眼瞼下垂、吞咽困難、發(fā)音困難、構音障礙、尿失禁和呼吸困難,BOTOX®——注意事項,致癌性尚未進行長期研究以評估BOTOX®對動物的致癌

18、潛力對生育的影響肌內注射4 U/kg（雄）和8 U/kg（雌）的BOTOX®不影響老鼠的生育能力。更高劑量會導致生育力下降，它也可導致毒性跡象。這些研究結果與人類生育的相關性尚不清楚。,哺乳期使用目前還不知道BOTOX®是否經人類乳汁分泌。然而，由于許多藥物經乳汁分泌，哺乳期婦女注射BOTOX®時，應慎重。兒科使用尚未明確BOTOX®用于未滿12歲兒童面部皺紋的作用及其安全性和有效性

19、。,保妥適® ——注意事項,BOTOX®——注意事項,妊娠期使用,不建議懷孕期間使用BOTOX®。尚未在妊娠婦女針對BOTOX®進行充分的良好對照研究。在妊娠小鼠和老鼠的器官發(fā)育期間進行肌內注射給藥， BOTOX®對于發(fā)育無明顯作用的給藥水平為4 U/kg。高劑量（8或16 U/kg）可導致胎兒體重減少和/或骨化延遲。如果患者注射該藥物后懷孕，應告知患者潛在風險，包括已在家兔觀察到的

20、流產或胎兒畸形現(xiàn)象。,BOTOX®——適應癥,眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關局灶性肌張力障礙。 暫時改善 65歲及65歲以下成人 因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋,老年人使用,兩項BOTOX®臨床研究沒有包括足夠數(shù)量的65歲或以上受試者，以確定其作用是否與年輕人不同。低于65歲的患者的有效率可能與65歲以上的患者不同。 ——這是因為：年長者的靜態(tài)型皺紋與動態(tài)型皺

21、紋存在差異，以及肌肉質量、膠原蛋白、彈性纖維和臉部組織其他成分發(fā)生改變。,BOTOX®——用法用量,給藥途徑肌內注射給藥瞼痙攣的給藥方式可以是皮下給藥，而原發(fā)性腋窩多汗癥者為皮內給藥BOTOX®的用量應根據(jù)每名患者個體化用藥，并且應總是從最小有效劑量開始給藥頻率通常不應該超過每3個月1次,BOTOX®——副作用,自該藥物上市以來，罕見事件報告，包括：皮疹過敏性反應瘙癢癥很少有死亡的報道，有時

22、是BOTOX®治療后吞咽困難、肺炎和/或其他顯著衰弱或過敏性反應所致罕見心血管系統(tǒng)不良事件報告，包括心律失常及心肌梗死，一些導致致命結果新發(fā)或復發(fā)性癲癇也見報告，通常發(fā)生于存在發(fā)生這些事件潛質的患者。,BOTOX®——藥物過量,BOTOX®過量取決于劑量、注射部位和基本組織特性局部肌肉無力通常能很好耐受，無需干預，通常在2至4周自行消退在BOTOX®治療劑量用藥時，諸如吞咽困難的全身性作用

23、可能會導致氣道保護缺失和吸入性肺炎肉毒中毒的患者可能出現(xiàn)上瞼下垂、復視（視野重疊）、吞咽和語言障礙、顱神經結果、全身無力或呼吸肌麻痹等癥狀如果發(fā)生吞咽、語言或呼吸系統(tǒng)疾病，應該建議患者或護理人員立即尋求醫(yī)學幫助,BOTOX®——稀釋法,為了配制真空干燥BOTOX®注射液，應使用不含防腐劑的無菌生理鹽水，推薦的稀釋劑為0.9％氯化鈉注射液,推薦的稀釋液量,BOTOX®——包裝和保存條件,BOTOX

24、4;是無菌的真空干燥制劑裝在帶橡膠瓶塞和防損鋁密封的透明玻璃小瓶中，其中裝有待配制的白色粉末每個小瓶包含100單位的真空干燥的A型肉毒毒素配制后應保存在2℃-8℃冰箱中配制后的產品不含防腐劑，在中國獲批的配制溶液儲存時間為不超過4小時,BOTOX®為何能暢銷全球？,BOTOX®: 歷史悠久的安全性和有效性,1 ASERF美容用保妥適® 調查, April 2005; 2 艾爾建資料備索。全球注冊事

25、務部, 3 艾爾建資料備索。全球注冊事務部,全球銷售支數(shù)（單位 百萬）,保妥適?保妥適? Cosmetic,,,治療次數(shù)（百萬）,美容用保妥適?,保妥適?,+,最廣泛使用的毒素（估計占83％的全球市場份額）金標準：得到醫(yī)生和患者的理解和信任美容患者97％的滿意率1,83個國家，21項適應癥最廣泛研究的神經毒素，超過4000篇關于BOTOX®和美容用BOTOX® 的文獻3超過50項隨機、安慰劑對照臨床試驗1

26、超過11,000名患者參與艾爾建主辦的臨床試驗2,自1990年起全球銷售超過2200萬支2,自1994年起美國記錄到超過1700萬次治療計劃 3,BOTOX®產品為全球患者所傳譽的特點,BOTOX®是一種天然純化蛋白，通過微量注射幾處特定部位，放松引起皺紋的肌肉，重塑青春煥發(fā)的肌膚，綻放耀眼的年輕光澤，療效持續(xù)達4個月之久。BOTOX®是一項簡單、快速、微創(chuàng)的非手術療法，還您更自然的容顏，充分滿足