1、泰欣生治療食管癌臨床研究進(jìn)展,醫(yī)學(xué)部 呂慧2011-6,目錄,疾病概述治療現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)概述公司立項(xiàng)的試驗(yàn)概述,中國(guó)中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率 (信息來(lái)源：中國(guó)2009年腫瘤登記年報(bào)),中國(guó)惡性腫瘤死亡率 (信息來(lái)源：中國(guó)2009年腫瘤登記年報(bào)),4,中國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)域地理分布,(信息來(lái)源：Hu SP. Chin Oncol,11(2):171~174,2001 ),南部沿海潮汕地區(qū)和內(nèi)陸太行山區(qū)是兩大食管癌高發(fā)區(qū) (信息來(lái)源：中

2、國(guó)2009年腫瘤登記年報(bào) 1973-1975),食管癌的病理學(xué)特征,按發(fā)病率高低分別是： 胸中段＞胸下段＞胸上段＞頸段食管癌的組織學(xué)類(lèi)型: 鱗癌/腺癌/鱗腺癌/癌肉瘤/未分化癌 我國(guó):鱗癌為主 97.6% ;中1/3段 65.9%;西方國(guó)家:以下段食管為主、主要為腺癌（60％以上） H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84:

3、 855-857 食管癌的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移: 1.食管壁內(nèi)擴(kuò)散; 2.直接浸潤(rùn)?quán)徑鞴? 3淋巴轉(zhuǎn)移; 4.血行轉(zhuǎn)移,臨床特點(diǎn)：就診時(shí)：70～80%為中晚期，少數(shù)為早期預(yù)后：5年生存率只有30%左右。治療手段：以早期診斷和手術(shù)為主的綜合治療。以提高5年生存率為臨床治療努力的方向。 治療原則：,TNM分期（AJCC，2002）,臨床分期（cTNM）方法

4、 - 綜合,全身體檢影像學(xué)方法 －EUS －CT －FDG-PET胸腔鏡、腹腔鏡食管鏡、支氣管鏡細(xì)針穿刺、活檢,* 湯終明 醫(yī)學(xué)綜述 2011.1.17卷。第2期,可手術(shù)切除（Ⅰ~Ⅲ期，或T1-3, N0-1 或 NX）,手術(shù)切除（Tis，T1a，T1bN0， T1bNx，隆突水平以下或累及胃食管連接部的腫瘤；）,放化療（頸部食管癌首選：50.4Gy的放療和同步進(jìn)行的5-FU+DDP化療）+手術(shù)

5、,病理無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R0切除術(shù)者,病理無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R1/R2切除術(shù)者,T1N0患者：隨訪(fǎng),T2N0患者：隨訪(fǎng)；低分化、年輕患者應(yīng)放化療,T3N0患者：放化療,放療和5-FU+DDP為主的化療,手術(shù)切除后,化放后評(píng)價(jià)CR：腺癌- 手術(shù)或隨訪(fǎng)； 鱗癌：隨訪(fǎng)或手術(shù)

6、 化放后評(píng)價(jià)PR/SD ：手術(shù),2010 NCCN食管癌診斷和治療指南,食管遠(yuǎn)端或胃食管連接部的腺癌：放/化療,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,中、上段腺癌及任何部位的鱗癌：隨訪(fǎng)或放化療（國(guó)內(nèi)主張放/化療）,（T4期）不可手術(shù)切除/未接受手術(shù),轉(zhuǎn)移/局部晚期：5-FU+DDP為主的化療+多烯/表柔+單抗,最佳支持治療（食管內(nèi)支架、腸外營(yíng)養(yǎng)、鎮(zhèn)痛藥等）,常用的化療藥物,單藥治療食管鱗癌方案的反應(yīng)率（RR）20%，藥物包括5-FU、順鉑（DDP）、阿霉素

7、、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑等。食管癌被廣泛認(rèn)可聯(lián)合化療方案是DDP和5- FU的聯(lián)合，有效率25%~50%。三藥聯(lián)合（ PTX+ DDP+ 5-FU ）被認(rèn)為對(duì)食管鱗癌和腺癌都有效，也有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為療效不高于二藥聯(lián)合，增加5-FU會(huì)增加毒性。紫杉類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)、血液毒發(fā)生率高。伊立替康（CPT-11）單藥及聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣（CF）、5-FU治療部分食管鱗癌/胃癌有一定的療效，和DDP聯(lián)合的療效更好。伊立替康毒副反應(yīng)：延遲性腹瀉（用

8、藥后5天發(fā)生持續(xù)均4天，嚴(yán)重者可致死）常見(jiàn)嚴(yán)重(3-4度)骨髓抑制（中性粒細(xì)胞↓、血小板↓ ）。Kroep等報(bào)道健擇（GEM）聯(lián)合DDP治療食管癌可能有好療效。健擇毒副作用：常見(jiàn)輕中度血液毒，25%皮疹，10%瘙癢，2/3肝臟轉(zhuǎn)氨酶的異常。,食管癌：EGFR蛋白過(guò)度表達(dá),EGFR蛋白過(guò)度表達(dá)在食管癌的發(fā)生率為*73%,而在正常食管粘膜上皮則未見(jiàn)該蛋白過(guò)度表達(dá) ,提示EGFR 與食管癌癌前病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因食管癌診斷遲、發(fā)

9、現(xiàn)晚，多數(shù)治療都是姑息性。國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)都寄希望于許多新的化療藥物包括抗體藥物，疫苗，基因治療和抗血管生成藥物等。,* Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611.,靶向藥物-單抗類(lèi)在聯(lián)合化療中的地位,局部晚期食管癌和食管胃交接處腺癌，Her-2陽(yáng)性患者：?jiǎn)慰诡?lèi)+聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)方案,,S. Lorenzen, et al. Cetuximab plus cisplatin–5-fluor

10、ouracil versus cisplatin–5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol (2009) 20(10): 1

11、667-1673.,Metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus,Initial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weekly,Chemotherapy alonea maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1

12、000 mg/m2, days 1–5 (CF),,,Tumor ResponseTumor material was obtained for analysis of KRAS mutation status.,Chemotherapy + Cetuximaba maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100

13、mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 1–5 (CF),,靶向藥物-Cetuximab 的臨床試驗(yàn) 1 Cetuximab Combination with Chemotherapy,Safety 試驗(yàn)組VS對(duì)照組: 皮疹 (6% vs 0%) 腹瀉 (16% vs 0%).Efficacy,中位隨訪(fǎng)期：21.5

14、 月KRAS 基因突變與療效與預(yù)后的無(wú)關(guān)（ 37例可評(píng)估病例）,C. R. Thomas Jr 2010 ASCOCetuximab plus cisplatin, irinotecan, and thoracic radiotherapy (TRT) as definitive treatment for locally advanced, unresectable esophageal cancer,Pts cT4M0 s

15、tage or medically unresectable,biopsy-proven, EC (squamous cell or adenocarcinoma),Cetuximab 400 mg/m2 was given day (d) 1, then 250 mg/m2,weekly*3*2cycles; cisplatin 30 mg/m2 was given d1, 8 each C; irinotecan

16、65 mg/m2 was given d1, 8 each C. TRT :1.8 Gy/d x 28 fxs, 5 d/wk to total dose 50.4 Gy.,靶向藥物-Cetuximab 臨床試驗(yàn) 2 A SWOG (S0414) phase II trial (Cetuximab+ irinoteca

17、n ),Safety Efficacy,Pts 17 No significant associations between marker expression and outcome were observed.,,,Eligibility criteria,resectable, locally advanced (uT3 or uN1, T4 if deemed resectable) squamous cell c

18、arcinoma (SCC) or adenocarcinoma (AC) of the esophagus; staged by EUS, CT and PET scan; age 18–70y; PS <2; normal organ functions.,,,Chemotherapy,4 cycles of FOLFOX-4 （奧沙利鉑+5-FU+甲酰四氫葉酸）every two weeks,,,Radiotherapy,p

19、ts without PD were given daily RT (1.8Gy fractions to 50.4Gy) with concurrent (4 weeks ),,,Cetuximab,Initial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weekly,histopathological response rate,F. De Vita， A multicenter phase II study of

20、 induction CT with FOLFOX-4 and cetuximab followed by RT and cetuximab in locally advanced esophageal cancer (LAEC), Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting,Vol 27, No 15S (May 20 Supplement), 2009: 4546,1

21、8weeks, pts without PDhad esophagectomy,靶向藥物-Cetuximab 的臨床試驗(yàn) 3 Cetuximab combination with Chemo-radio,＋,,,F.F De Vita， A multicenter phase II study of induction CT with FOLFOX-4 and cetuxima

22、b followed by RT and cetuximab in locally advanced esophageal cancer (LAEC), Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting,Vol 27, No 15S (May 20 Supplement), 2009: 4546,SafetyThe most frequent grade 3/4 toxici

23、ty of chemoradiotherapy,Efficacy10 pts had no resection (9 progressive disease,1 patient's refusal). Of 22 operated pts, 17 pts (77%) had RO-resection, 5 pts had palliative Surgery .2 pts died due to complications

24、 after surgery (1 after > 30 days) The pathological response rate was 68 %, with a complete histopathological remission recorded in 6 pts (27%);17 pts (53%) are still alive without residual or recurrent disease,Rest

25、aged between weeks 9-11,J. C. Bendell, 2010 ASCO,靶向藥物-Bevacizumab的臨床試驗(yàn) 1 chemoradiation therapy plus bevacizumab and erlotinib in the treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab),Common grade 3/4 toxic

26、ities,Other significant AE,pCR = 15 (30%); micro residual disease = 10 (20%); macro residual disease = 8 (16%).,J. C. Bendell, 2010 ASCO,Safety Efficacy,目的評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療局部晚期食管鱗癌初治患者的療效和安全性。方案試驗(yàn)組為尼妥珠單抗聯(lián)合放療和化療

27、（順鉑、5-FU），對(duì)照組為放化療。其中尼妥珠單抗劑量為200mg/w,6ws;順鉑為75mg/m2,4周期；5-FU為750mg/m2,4周期。放療總劑量為50.4Gy結(jié)果安全性：43名可評(píng)估病例，試驗(yàn)組出現(xiàn)與尼妥珠單抗有關(guān)的不良事件有 惡心、嘔吐、發(fā)熱等，多為I-II級(jí)；兩組安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 療效：CR、PR、SD率在試驗(yàn)組高于對(duì)照組，PD率在對(duì)照組明顯高于試驗(yàn)組。,尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（

28、finished）——古巴 食管癌II期臨床試驗(yàn),*43 例可評(píng)估患者 P= 0.009,試驗(yàn)組和對(duì)照組OS的比較,目的評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌耐受性和近期有效性，推薦后期臨床研究給藥方案。方案1. 化療方案（DDP+5-Fu）：順鉑25mg/m2/d, 靜滴d1-3；5-FU 600 mg/m2/d, 連續(xù)靜滴d1-3(PICC置管)，在第1、5、9、13周化療共4個(gè)療程。2. 放療方案：1.8Gy/天，每

29、周第1-5天，共34次，總劑量為61.2Gy。3. 尼妥珠單抗劑量分別為100 mg/W、200 mg/W、400mg/W，每周1次，共6次結(jié)果安全性：無(wú)劑量相關(guān)性毒性發(fā)生。192件不良事件中按照CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)發(fā)生頻率分別為125（65.1%）、61（31.8%）、6（3.1%），其中3-4級(jí)白細(xì)胞下降（2例）、3級(jí)中性粒細(xì)胞下降（1例）、食管炎（2例）。與試驗(yàn)藥物尼妥珠單抗的相關(guān)毒性為僅1例患者出現(xiàn)1級(jí)皮疹

30、，未觀(guān)察到≥3級(jí)毒性。 療效：按方案完成治療的9例患者，可獲得的7周和11周療效評(píng)價(jià)結(jié)果分別是：7周可評(píng)價(jià)病例8例，ORR為62.5%，DCR為100%；11周可評(píng)價(jià)病例7例，ORR為71.43%，DCR為100%。6個(gè)月和1年的總生存率分別為78% 和67%，1年局部無(wú)進(jìn)展生存為100%。(文獻(xiàn)報(bào)道食管癌同期放化療的2年局部控制率僅僅為45%)結(jié)論尼妥珠單抗400 mg/w同期放化療具有良好的耐受性，仍未到MTD劑量。

31、,尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（finished）——中國(guó)食管癌劑量爬坡臨床試驗(yàn),尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（Ongoing ）,尼妥珠單抗(泰欣生®)聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌的前瞻、雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心擴(kuò)大適應(yīng)癥臨床研究(NCT01232374),1. 主要目的 評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌有效率2．次要目的 （1）評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療與單純放化療治療局部晚期食管

32、鱗癌局部控制率、生存期和總生存率 （2）評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌安全性 （3）比較兩組PFS、TTP （4）生活質(zhì)量評(píng)價(jià)3. 探索性研究 分析EGFR表達(dá)、突變以及其他生物標(biāo)記物與尼妥珠單抗療效、預(yù)后的相關(guān)性,尼妥珠單抗在食管癌中國(guó)臨床研究概況（ongoing）——公司立項(xiàng),尼妥珠單抗食管癌擴(kuò)大適應(yīng)癥:多中心（部分參加單位）,目的觀(guān)察食管癌放療聯(lián)合尼妥珠單抗（泰欣生）靶向治療耐受性和

33、初步療效。方案42例胸段食管癌患者入組，均接受適形放療，同期每周一次200mg泰欣生的靶向治療。結(jié)果安全性：不良事件中按照CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，3級(jí)發(fā)生例數(shù)分別為消化道反應(yīng)1；食管炎3 皮膚反應(yīng)4；骨髓抑制1。與試驗(yàn)藥物尼妥珠單抗的相關(guān)的過(guò)敏1例。 療效：中位隨診時(shí)間6個(gè)月，療效評(píng)價(jià)達(dá)CR、PR、SD和PD分別有4、21、2和15例，疾病控制率為27/42（64.3%）。局部復(fù)發(fā)6例（14.3%），遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移10例（2

34、3.8%）。遠(yuǎn)轉(zhuǎn)中最多見(jiàn)的是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移有9例。局部控制率為85.7%。半年和一年生存率分別為82.4%和57.8%。結(jié)論食管癌患者對(duì)放療聯(lián)合尼妥珠單抗（泰欣生）靶向治療耐受性較好，未觀(guān)察到Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)，3級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為21.4%。目前初步有效率為64.3%，局部控制率為85.7%。目前中位隨診時(shí)間6個(gè)月較短，信息少，更多的有效性將在以后的隨診中分析。,尼妥珠單抗在食管癌中國(guó)臨床研究概況（ongoing）——公司立項(xiàng)重點(diǎn)IST試驗(yàn)(