1、ACEI/ARB 在高血壓治療中的地位及選擇,上海市長海醫(yī)院心內(nèi)科 趙仙先,高血壓現(xiàn)狀,,,,全球高血壓流行病趨勢,Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Patricia M. Kearney et al . Lancet 2005:365:217-223,,我國人群高血壓患病率仍呈增長態(tài)勢,,,我國高血壓“三率”水平,,,我國高血壓患病率持續(xù)增長（

2、全國每年新增高血壓1000萬人）,高血壓病不僅僅是血壓的升高,靶器官損害: LVH 血管結(jié)構(gòu)損害 收縮期高血壓 LV功能障礙 腦小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR?,藥物數(shù)量,,CVD 危險,高血壓病程進展 ：10 – 50 yrs,心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 癡呆 腎臟疾病 死亡,高血壓: 脂質(zhì)代謝紊亂 糖代謝異常 血壓調(diào)節(jié)異常 無心血管疾病,Williams B. Lance

3、t. 2006; 368: 6-8,80%高血壓患者合并多種危險因素,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,,,,,,Two25%,Three22%,≥ Four 8%,None19%,One26%,男性,合并癥:肥胖糖代謝異常高胰島素血癥低HDL-C高LDL-C高TGLVH,,,,,,Two24%,≥ Four12%,Three20%,None17%,One

4、27%,女性,>50% 并存2種及以上的合并癥,血壓相關(guān)靶器官損傷死亡率與血壓升高顯著相關(guān),Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,,,,,,中風死亡,冠心病死亡,0,1,4,64,128,256,Stroke Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,,,,,,,,,,,,,,,,,12

5、0,140,160,180,Usual SBP, mmHg,80–89 years,70–79 years,60–69 years,50–59 years,0,1,4,64,128,256,IHD Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,,,,,,,,,,,,,,,,,120,140,160,180,Usual SBP, mmHg,80–

6、89 years,70–79 years,60–69 years,50–59 years,40–49 years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(N=958,074),,,“應高度重視高血壓患者的靶器官損害的預防和治療，全面降低心腦血管事件和死亡風險”,,“降壓治療的首要目的是降低高血壓患者的心血管事件發(fā)病率和死亡率”,2007 ESC/ ESH 指南,2009 ESH 指南更新版,,,“高血壓病人的首要治療目標是最大程度的降低長期心血管發(fā)病和死亡的總危險。這需要治療所有已明確的可逆的危險因素，包括吸煙、血脂異常和糖尿病，在治療高血壓的同時

8、，還要合理控制并存臨床情況?！薄?中國高血壓防治指南(第三版),中國高血壓防治指南(第三版),高血壓藥物治療的原則：,小劑量開始合理聯(lián)合用藥24小時平穩(wěn)降壓，盡量用長效藥個體化治療,中國高血壓防治指南(第三版),,常用降壓藥物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)利尿藥鈣拮抗劑 β受體阻滯劑固定復方制劑,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）,RAAS 與高血壓,血管緊張素原,腎素,血管

9、緊張素I,轉(zhuǎn)換酶,血管緊張素Ⅱ,小動脈平滑肌收縮,交感神經(jīng)沖動發(fā)送,醛固酮分 泌,外周阻力,鈉水潴留,高血壓,,腎臟,腎臟,循環(huán)RAS短期作用,組織RAS長期作用,醛固酮分泌水/鹽重吸收,腎小球內(nèi)高壓,血管肥厚,血管收縮,心臟,心臟,正性變時作用/致心律失常作用,心肌肥厚,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,ACE,,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,,,,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖

13、基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無活性肽,,,,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,,,BK B2受體,,,,ACEI在高血壓聯(lián)合治療中的核心地位被權(quán)威指南所認可,噻嗪類利尿劑,B受體阻滯劑,AT1受體阻滯劑,ACEI,CCB,ACEI適用于最廣泛的高血壓人群,The Task Force for the Managemen

14、t of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.,,,ACEI具有最廣泛的強適應證（JNC 7）,The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2

15、560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252,,英國指南推薦：年輕高血壓患者應首選ACEI,年輕高血壓患者（小于55歲）,年齡≥55歲或任何年齡的黑人患者,A*,C或D,A*+C 或A*+D,A*+C +D,增加： 進一步的利尿劑治療或 α-受體阻滯劑或 β-受體阻滯劑 考慮咨詢專家建議,A=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑*或ACEI不耐受時使用ARBC=鈣通道阻滯劑D=噻嗪類利尿

16、劑,第一步,第四步,第三步,第二步,,,,,,,英國國立健康研究所和英國高血壓學會（BSH/NICE)高血壓治療指南,BHS/NICE guideline 2006,ARBs 干預心血管事件鏈臨床試驗系統(tǒng)回顧,,Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003.,收縮壓,舒張壓,平均動脈壓,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,

17、0,48,54,,,,,,,阿替洛爾 (n=4588)氯沙坦 (n=4805),,,阿替洛爾 145.4 mm Hg*,阿替洛爾 102.4 mm Hg*,阿替洛爾 80.9 mm Hg*,氯沙坦144.1 mm Hg*,氯沙坦 102.2 mm Hg*,氯沙坦 81.3 mm Hg*,時間(月),LIFE（2002）：氯沙坦與阿替洛爾降壓療效相似,平均隨訪4.8年，共有9193例患者納入最終分析，組間血壓無顯著性差異,VALUE（2

18、004）: 與基線相比的血壓變化,纈沙坦,氨氯地平,,,收縮壓舒張壓,,,,,,,,–20,–15,–10,–5,0,,,,mmHg,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,－17.3/－9.9mmHg,－15.2/－8.2mmHg,,,心血管高?；颊撸合醣降仄娇蒯屍?lián)合替米沙坦可更好地控制血壓(TALENT研究),Blood pressure control by the nifedipine

19、GITS–telmisartan combination in patients at high cardiovascular risk: the TALENT studyJournal of Hypertension 2011,29(3):600-9,,30,TALENT: 研究目的,在血壓控制不良的心血管高?；颊?，評價初始硝苯地平控釋片20mg/替米沙坦80mg聯(lián)合治療，與初始單藥再聯(lián)合的血壓控制療效測量診室血壓和24小時動態(tài)

20、血壓在治療第 2, 8, 16 和 24后測量診室血壓在治療第8, 16 和24 周測量24小時動態(tài)血壓,主要療效參數(shù)為治療16周時的24小時平均SBP與基線相比的差異,Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,31,405 例有高危因素的高血壓患者,,雙盲治療,,雙盲治療,,,,TALENT: 多中心、隨機、雙盲、平行組試驗,硝苯地平控釋片20mg+ 替米沙

21、坦80mg,硝苯地平控釋片20mg,替米沙坦80mg,硝苯地平控釋片 20mg+ 替米沙坦80mg,如果需要，可提高硝苯地平控釋片劑量，再聯(lián)合治療8周,,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,Reproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,32,在心血管風險

22、升高的高血壓患者，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合可有效降壓,BP (mmHg),治療,8周時，A組診室血壓降低14.2/7.3mmHg,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 18–20 June 2010, Oslo, Norway,A組 : 硝苯地平控釋片20mg + 替米沙坦80mg B組: 起始硝苯地平控

23、釋片 20mg 然后在8周時增加替米沙坦80mgC組: 起始替米沙坦80mg 然后在8周時增加硝苯地平控釋片 20mg,33,TALENT研究初步結(jié)果小結(jié),TALENT研究診室血壓和動態(tài)血壓結(jié)果表明，對于伴有心血管高危的高血壓患者，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合治療可有效降壓TALENT研究動態(tài)血壓結(jié)果證實，硝苯地平控釋片/替米沙坦聯(lián)合治療24小時持續(xù)控制血壓與初始單藥再聯(lián)合相比，硝苯地平控釋片/替米沙坦初始聯(lián)合治療更早達到目標血壓

24、最早在治療2周時即達到目標血壓，并一直持續(xù)研究全程,,,,ARBs 干預心血管事件鏈臨床試驗系統(tǒng)回顧,,,,,ARBs 干預心血管事件鏈臨床試驗系統(tǒng)回顧,,,,ELITE II(2000)氯沙坦改善老年心衰患者的生存率與2倍劑量卡托普利相似，耐受性更好Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,Val-HeFT (2000) 與安慰劑相比，纈沙坦降低心力衰竭住院27.5%；降低全因死亡率

25、和發(fā)病率聯(lián)合終點13.2%Cohn JN. Circulation.2000;102,2672-2676,CHARM-Preserved Trail(2003) 在射血分數(shù)>40%的心衰患者中，應用坎地沙坦可降低住院率，但對死亡率影響不存在統(tǒng)計學差異。Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:777–81,HEEAL 研究顯示：氯沙坦150mg/d較50mg/d進一步改善HF患者預后Konstam

26、MA et al, Lancet 2009; 374: 1840–48,ARBs 干預心血管事件鏈臨床試驗系統(tǒng)回顧,,,,預防新發(fā)糖尿病,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,時間 (月),首發(fā)事件患者比例 (%),校正后相對危險: 0.67 [95% CI: 0.55–0.85], p<0.001,LIFE（2002）: 氯沙坦更有效減少新發(fā)房顫,阿替洛爾

27、(n=4182)氯沙坦 (n=4298),,,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 712-719,-33%,P<0.001,LIFE（2002）：氯沙坦具有降低尿酸的作用,Høieggen A, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kid

28、ney International. 2004; 65 : 1041–1049.,阿替洛爾,氯沙坦,血清尿酸水平(µmol/L),時間(年),(p<0.0001).,氯沙坦組自基線增加17.0±69.8µmol//L,阿替洛爾則增加44.4±72.5µmol//L,p<0.0001,應考慮使用ACEI和ARB用于高血壓、尤其是合并左室肥厚的患者，預防新發(fā)房顫（IIa/B）。,

29、2010年《ESC房顫管理指南》,2010年《AHA/ASA卒中一級預防指南》,高血壓合并糖尿病患者應接受ACEI或ARB治療（I/A）。,中國高血壓防治指南(第三版),ACEI ARB,,,,?,ESC2011年會上 關(guān)于ARB的爭議,歐洲高血壓學會(ESH)/ESC指南推薦ARB適用于抗高血壓起始和維持治療,歐洲臨床實踐中使用ARB治療高血壓較普遍,ARB降低收縮壓和舒張壓療效強,大部分ARB具有長效性，可以1次/日處方,A

30、RB安全性較ACEI好,與安慰劑相比，ARB可減小卒中、心衰和新發(fā)糖尿病風險,持續(xù)接受ARB治療較持續(xù)接受其他抗高血壓藥物(包括ACEI)要好,ESC2011年會上 關(guān)于ARB的爭議,2.并無有力證據(jù)顯示ARB可減少心梗等事件發(fā)生 ProFESS研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦并未顯示出預防卒中復發(fā)的作用 SCAST研究，坎地沙坦組較安慰劑組并無減少非致死性心梗的作用 NAVIGATOR研究(隨機設計)并未證明纈沙坦較安

31、慰劑可有效降低心血管事件風險 VALUE研究顯示，使用纈沙坦與心梗風險增加相關(guān)，有增加卒中風險的趨勢 ROADMAP研究(隨機設計)顯示，使用奧美沙坦較安慰劑者，心血管死亡增加,反對的觀點,1.除降壓外，ACEI可有效降低心血管終點事件發(fā)生率。 HOPE研究(隨機設計)顯示，在高?；颊咧校珹CEI可使心血管死亡、心梗或卒中相對風險減小28% EUROPA研究(隨機設計)結(jié)果顯示，

32、培哚普利可使心血管死亡、心梗或心臟驟停相對風險減小20%,Elderly persons with diabetes mellitus, hypertension,and nephropathy should be treated initially with ACEIs or ARBs. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,

33、① 降壓作用明確，保護靶器官證據(jù)多，對糖脂代謝無不良影響；② 適用于1-2級高血壓，尤對伴心衰，心梗后，心功能不全，LVH，糖尿病腎病，非糖尿病腎病，代謝綜合癥，蛋白尿/微蛋白尿有益；③可與小劑量噻嗪利尿劑二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用；④對雙腎動脈狹窄，高血鉀，妊娠者禁用；⑤可有咳嗽，血肌酐升高，偶見血管神經(jīng)水腫,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,2010版中國高血壓指南（第三版,①降壓作用明確，保護靶器官作用確切，對糖脂代謝無不良

34、影響；②適用于1-2級高血壓，尤對伴左室肥厚，心衰，房顫預防，糖尿病腎病，代謝綜合征，蛋白尿，微蛋白尿有益；③可與小劑量噻嗪利尿劑，二氫吡啶類鈣拮抗劑合用；④禁用于雙腎動脈狹窄，高血鉀，妊娠；⑤注意血肌酐及血鉀，偶見血管神經(jīng)水腫,血管緊張素受體拮抗劑（ARB）,2010版中國高血壓指南（第三版）,16周時血壓的變化(mm Hg),收縮壓,舒張壓,,,,,-10.9,,,,*,-15.6,*,*,*,,,P <0.01,P

35、 <0.001,Fogari R et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59:863-868.,纈沙坦降壓療效顯著優(yōu)于依那普利？,,0–3 3–6 6–9 9–12 12–15 15–18 18–21 21–24,,血壓晨峰增加猝死和心肌缺血的危險性,0,,,,,,,,,,,,,,,10,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200

36、,100,0,Sudden cardiac death,Myocardial ischaemia,300,Time of day,Duration (minutes),Number of deaths,Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:65–68Rocco et al. Circulation 1987;75:395–400,,,,,,,01:00,05:00,09:00,13:00,17:00,

37、21:00,,,,,,Zannad F, et al. Am J. Hypertens 1996; 9: 633~643, Vaur L et al Cardiovasc Pharmacol 1995,26:127 Fogari R et al Curr Ther Res. 1999 60:165, Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K，K.U. Kirchgässler Clin Drug Invest

38、 15(3):217-227, 19 98. H.G.Pouleur AJH 1997;10:318S-324S,ACEI 苯那普利 10-20mg 40％ACEI 福辛普利 25-100mg 64％ACEI 培哚普利 4-8mg

39、 75-100％ACEI 雷米普利 5-10mg 50-60％ARB 氯沙坦 50mg 58-78％ARB 纈沙坦 80mg

40、69-76％ARB 厄貝沙坦150mg ~70%ARB 美卡素80mg ~100％,類別 降壓藥物 劑量 平均DBP谷峰比值,,,,,谷峰比值比較,T/P:服用降壓藥物后最小和最大降壓效應的比值.反映

41、藥物作用維持時間和平穩(wěn)程度.,高血壓合并糖尿病治療,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,RAS抑制劑（ACEI或ARB）為高血壓伴糖尿病患者的首選降壓藥物。中國2型糖尿病指南（2007）,RAS抑制劑(ACEI或ARB)是高血壓糖尿病和腎損害患者首選用藥。美國高血壓學會（American Society of Hypertension, ASH）糖尿病診斷和治療指南（2008）,在患有糖尿病的高血壓人群中

42、，RAS抑制劑（ACEI或ARB）可用作首選治療和聯(lián)合治療的基礎用藥。美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病診斷和指南（2010）,高血壓合并伴糖尿病腎病,ADA指南,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,1型糖尿病高血壓合并蛋白尿患者： ACEI被證實可延緩腎病進展 2型糖尿病高血壓患者： 微量蛋白尿時：ACEI和ARB均可延緩進展至大量蛋白尿

43、 大量蛋白尿時：ARB可延緩腎病進展,In elderly hypertensive patients with diabetes mellitus, ARBs are considered ?rst line and as an alternative to ACEI in patients with hypertension and HF who cannot tolerate ACEIs.,ACCF/AHA 2011 Expert

44、 Consensus Document on Hypertension in the Elderly,常用RAAS阻斷劑劑量范圍,ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。,臨床試驗中證實的降壓藥物組合,LIFE: 氯沙坦±利尿劑 vs 阿替洛爾+利尿劑ASCOT: 氨氯地平±培哚普利 vs 阿替洛爾+芐氟噻嗪ACCOMPLISH: 貝那普利+氨氯地平 vs 貝那普利+氫氯噻嗪

45、FEVER:非洛地平+氫氯噻秦 vs 氫氯噻秦 + 安慰劑CHIEF: 氨氯地平+替米沙坦 vs 氨氯地平 + 復方阿米洛利ADVANCE：培哚普利 + 吲達帕安 vs 安慰劑+O,中國高血壓防治指南(第三版),RAAS 作用于高血壓等心血管事件的全過程降壓藥物的選擇應當以有效降壓為目的，強調(diào)適應癥ACEI是唯一擁有全部6個強適應證(心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預防中風復發(fā))的一線抗高血壓藥物