1、慢性乙型肝炎防治指南,,概述,2010年12月10日，中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病分會和中國肝炎防治基金會聯(lián)合發(fā)布了2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》，對2005年國內(nèi)首個《慢性乙肝防治指南》進行全面更新，。,病原學－病毒的復制,乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 ，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙

2、區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，很難從體內(nèi)徹底清除。,病原學--基因型,HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I 9個基因型，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關。 與C基因型感染者相比，B基因型感染者對干擾素α治療的應答率高，較早出現(xiàn)HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝

3、炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。,病原學－病毒的滅活,HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。,流行病學,HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌 。2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查

4、表明，我國1－59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。,流行病學－傳播途徑,HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播，主要是由于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和

5、手術，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。,流行病學－傳播途徑,母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公

6、室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播。,自然史,感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5～10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐

7、受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期和再活動期。,自然史,免疫耐受期1.血清HBsAg和HBeAg陽性。2.HBV DNA載量高( 常常> 106IU/mL，相當于107拷貝/mL)3.ALT正常4.肝組織學無明顯異常或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。5.可維持數(shù)年甚至數(shù)十年。,自然史,免疫清除期1. 血清HBV DNA滴度> 2000IU/mL(相當于104拷貝/mL)。2.伴有ALT持續(xù)或間歇

8、升高3.肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。,自然史,非活動或低 (非) 復制期1.HBeAg陰性、抗-HBe陽性。2.HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當于104拷貝/mL)或檢測不出 (PCR法)3.ALT水平正常。4.肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉陰數(shù)年的患

9、者，自發(fā)性HBsAg血清學轉換率為1～3%/年。,自然史,再活動期部分處于非活動期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作。1.多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達)。2. 仍有HBV DNA活動性復制；3.ALT持續(xù)或反復異常。成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（小三陽），這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC。,自然史,并不是所有感染HBV者都

10、經(jīng)過以上四個期，新生兒時期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長的免疫耐受期，然后進入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%～95%)，少數(shù)(約5%～10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。,預防－疫苗預防（一）,接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝

11、炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。,預防－疫苗預防（二）,乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群，如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、 HBsAg 陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶

12、和靜脈內(nèi)注射毒品者等。,預防－疫苗預防（三）,對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應≥100 IU，同時接種乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。,預防－疫苗預防（四）,乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及

13、第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。,預防－疫苗預防（五）,對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危

14、人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫。,預防－傳播途徑預防,大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準防護(Standard Precaution)原則，服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。 進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情

15、況下，一定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。 對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。,預防－意外暴露HBV后預防,在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1、血清學檢測應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個月內(nèi)復查。 2、主動和被動免疫如已接種過乙型肝炎疫苗，且

16、已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。,預防－對患者和攜帶者的管理,在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當?shù)丶膊☆A防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-H

17、Bc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。　　對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。,臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍

18、為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為： (一)慢性乙型肝炎 (二)乙型肝炎肝硬化 (三)攜帶者 (四)隱匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。（大三陽） 2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清

19、HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。（小三陽） 根據(jù)生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度。,(二)乙型肝炎肝硬化,1、代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學符合肝硬化診斷，但無

20、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。 2、失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。 注：Child-Pugh分級：肝性腦病、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間分級。,(三)攜帶者,1、慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無

21、明顯異常。（一般大三陽、有病毒復制） 2、非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell 肝炎活動指數(shù)(HAI)< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。 （ HBsAg陽性無病毒復制）,(四)隱匿性慢性乙型肝炎,1.血清HBsAg陰性；2.但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性

22、；3.有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性；5.但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。6.診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。,實驗室檢查,生化學檢查：HBV血清學檢測 HBV DNA、基因型和變異檢測,生化學檢查,1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，

23、但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高，每天上升?1倍正常值上限 (ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。3．凝血酶原時間 (PT) 及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標， PTA是PT計算出來的，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預后不良。4．膽堿酯酶 可反

24、映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。5．血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A ↓或G ↑ ，表現(xiàn)為A／G比值降低。6．甲胎蛋白 (AFP) 明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后。但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關系，并結合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結果進行

25、綜合分析。,HBV血清學檢測,HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M 、抗-HBc Ig G ， －乙肝五項或七項。多種檢測方法。臨床各種檢測結果都有，大三陽和小三陽多見。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉陰而抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清學轉換；HBeAg陽性可作為

26、HBV復制和傳染性高的指標；抗-HBe陽性表示HBV復制水平低 (但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉陰而抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清學轉換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。為了解有無HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA

27、。,HBVDNA、基因型和變異檢測,1．HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。2．HBV基因分型 常用的方法有五種。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA) 正式批準的HBV基因分型試劑盒。3．HBV 耐藥突變株檢測 常用的方法有5種。,治療,,治療的總體目標,慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HB

28、V，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。,抗病毒治療的一般適應證,一般適應證包括：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當于20000 IU/mL);HBeAg陰性者，HB

29、V DNA ≥104 拷貝/m l(相當于2000 IU/mL)；(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。,抗病毒治療的一般適應證,對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒

30、治療 　　(1)對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III) 。 　　(2)對ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應密切隨訪，最好進行肝活檢;如果肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療(II) 。 　　(3)動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療(III) 。,抗病毒治療的一般適應證,在

31、開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。,干擾素a治療,我國已批準普通干擾素?(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素?(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎(PegIFN-?2a) (PegIFN-?2b) 。,干擾素抗病毒療效的預測因素,有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1)

32、 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA< 2×108拷貝/ml；[< 4×107IU/mL] (3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出(II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預測

33、療效的重要因素。 有研究表明，在PEG IFN-?2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用。,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪,治療前應檢查：(1) 生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5)

34、排除自身免疫性疾??；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪,治療過程中應檢查：(1) 開始治療后的第1個月，應每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束；(2) 生化學指標，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(3) 病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3

35、個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿。缓笤匍_始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。,干擾素的不良反應及其處理,干擾素的主要不良反應包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過性外周血細胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見

36、的不良反應,流感樣癥候群,表現(xiàn)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等。處理：可在睡前注射IFN ?，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀 。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。,干擾素的不良反應及其處理,干擾素的主要不良反應包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過性外周血細胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見的不良反應,一過性骨髓抑制,主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少

37、。處理：1.如中性粒細胞絕對計數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，應降低IFN-α劑量;1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。 2.如中性粒細胞絕對計數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板< 30×109/L，則應停藥。 3.對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療(Ⅲ

38、) 。,干擾素的不良反應及其處理,干擾素的主要不良反應包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過性外周血細胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見的不良反應,精神異常,可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN-a，必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進一步診治。,干擾素的不良反應及其處理,干擾素的主要不良反應包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過性外周血細胞減少 　3．精神異常

39、　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見的不良反應,自身免疫性疾病,一些患者可出現(xiàn)自身抗體僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。,干擾素的不良反應及其處理,干擾素的主要不良反應包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過性外周血細胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見的不良反應,

40、其他少見的不良反應,包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等應停止干擾素治療。,干擾素治療的禁忌證,絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治

41、療前中性粒細胞計數(shù) 51 mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者),核苷（酸）類似物治療,包括下列藥物：拉米夫定 (lamivudine) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) 恩替卡韋 (entecavir) 替比夫定替諾福韋酯 在我國尚未被批準上市。,核苷(酸)類似物治療的相關問題,治療前相關指標基線檢測：(1)生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學標志，主要有HBV DNA

42、和HBeAg、抗-HBe；(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。,核苷(酸)類似物治療的相關問題,治療過程中相關指標定期監(jiān)測：（1）生化學指標，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（2）病毒學標志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌

43、酸激酶等指標。,免疫調(diào)節(jié)治療,免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。,其他抗病毒藥物及中藥治療,中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指

44、標有一定效果，但尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。,關于聯(lián)合治療（新版已去掉）,1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎 。對IFN ?、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究 。2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者。3．有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實。4．干擾素或拉米夫定與其他藥物 (

45、包括中草藥) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。,抗病毒治療的推薦意見,,慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者,慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。 對年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療。 非活動性H

46、BsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每6個月進行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,1、普通IFN-a 3～5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據(jù)患者的應答和耐受情況適當調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 2、聚乙二醇IFN-a 2a 180 μg，每周1次，皮下注射

47、，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應答及耐受性等因素進行調(diào)整。 3、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應答及耐受性等因素進行調(diào)整。 4、 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥

48、 (II)，但延長療程可減少復發(fā)。 5、阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定(II)。 6、恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 7、替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,此類患者復發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。 1、普通IFN-a 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。 2、聚乙

49、二醇IFN-a2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進行調(diào)整。 3、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應更長：在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半(經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥(II)。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。,代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者的治療指

50、征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標準尚不明確。 干擾素因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,對于失代償期肝硬化

51、患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。 干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,應用化療和免疫抑制劑治療的患者,對于因

52、其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意。,肝移植患者,對于擬接受肝移植手術的HBV感染相關疾病患者，

53、應于肝移植術前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml，術后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)，但理想的療程有待進一步確定 。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。

54、,兒童患者,對于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-?治療的適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為3～6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯。,抗炎保肝治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性

55、成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標 。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。,抗纖維化治療,有研究表明，經(jīng)IFN?或核苷

56、 (酸) 類似物抗病毒治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據(jù)報道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據(jù)循證醫(yī)學原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范 (GCP) 進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組

57、織學檢查結果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。,抗病毒治療的藥物選擇和流程,目前國內(nèi)外公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學轉換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清學轉

58、換率低，療效不夠持久，長期應用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案 。,患者隨訪,治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。對于持

59、續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應作肝穿刺檢查。對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應每3~6個月檢測AFP和腹部B超 (必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每1