1、,抗乙肝病毒治療 – 持續(xù)應(yīng)答還是維持應(yīng)答?,Professor: Graham Cooksley澳大利亞 布里斯班翻譯：尤紅 教授,“維持”還是“持續(xù)”?,維持應(yīng)答核苷（酸）類似物抑制病毒復(fù)制無(wú)限期療程1年的對(duì)照試驗(yàn)停藥——反跳持續(xù)用藥—— 耐藥可產(chǎn)生致命的反跳不良反應(yīng)較少 (長(zhǎng)期安全性??)療程延長(zhǎng)費(fèi)用升高,持續(xù)應(yīng)答干擾素雙重作用 – 免疫 & 抑制病毒復(fù)制有限療程對(duì)照研究 反跳后可再次用

2、藥可出現(xiàn)致命的反跳不良反應(yīng)可能限制試驗(yàn)長(zhǎng)期結(jié)果更具成本效益優(yōu)勢(shì),,,,,,,,核苷/核苷酸類似物,干擾素?,慢性乙肝治療的選擇,,抗病毒作用,抗病毒作用,,,免疫調(diào)節(jié)作用,T輔助細(xì)胞,,,,自然殺傷細(xì)胞,,,細(xì)胞毒性T細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞,,B細(xì)胞,,,84,Niederau NEJM 1996,病人生存率,無(wú)并發(fā)癥患者的比例,,Months,Months,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,

3、48,60,72,84,12,,,,24,36,48,60,72,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IFN?治療獲得HBeAg 轉(zhuǎn)陰,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,,,,IFN?治療未獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFNα治療取得HB

4、eAg 血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局,至2005年已獲批準(zhǔn)的治療慢性乙肝的藥物,單一抗病毒作用維持緩解,免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式有限的療程,抗病毒為主治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋,基于免疫調(diào)節(jié)的治療普通IFNα聚乙二醇干擾素alfa-2a (40KD),目前的乙肝治療指南的推薦,推薦為一線治療:EASL = 干擾素?1APASL = 干擾素?, 聚乙二醇干擾素? 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新)AASL

5、D = 干擾素?, 拉米夫定或阿德福韋3(03/2006更新)中國(guó)指南 =干擾素?, 聚乙二醇干擾素? 2a ,拉米夫定, 阿德福韋或恩替卡韋 (12/2005),* IFN? or PEG-IFN? for ALT 2–5 x ULN only; lamivudine for ALT 2–5 x ULN and >5 x ULN,EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL

6、 Guidelines); 2. Liaw et al. Liver International 2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 4. Chinese HBV guideline. CJH 2005,,直接抗病毒治療,已批準(zhǔn)的和在研的治療乙肝的核苷（酸）類似物,拉米夫定阿德福韋恩替卡韋Te

7、nofovir*Emtricitabine* Telbivudine* Clevudine* Others... X ovir, Y vudine, Z ythum,* Not currently approved,已批準(zhǔn)的核苷（酸）類似物治療第1年的應(yīng)答（ HBeAg陽(yáng)性）,Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Cha

8、ng et al. APASL 2005; Dienstag et al. N Engl J Med 1999; Lai et al. N Engl J Med 1998; Shiffman et al. EASL 2004,拉米夫定：雜交或bDNA檢測(cè)阿德福韋和恩替卡韋：PCR檢測(cè)? 主要發(fā)生在基因A型白種人中,拉米夫定治療4年應(yīng)答（治療時(shí)）vs 干擾素治療4個(gè)月的應(yīng)答 (停藥后),0,0.7,0,12,24,36,48,月,累

9、積HBV清除率,Niederau NEJM 1996,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治療組,對(duì)照組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,1 年(158/995),2 年 (134/773),血清轉(zhuǎn)換 (%),16%,17%,23%,,28%,3 年 (148/654),4 年(15

10、5/561),,,,Data from Lok Gastroenterology 2004,拉米夫定維持治療,干擾素alfa-2b 療程4個(gè)月,AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004; Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al. Hepatology 2000; Tassopoulos et al. Hepatology 1999;

11、 Shiffman et al. EASL 2004,已批準(zhǔn)的核苷（酸）類似物治療第1年的應(yīng)答（ HBeAg陰性）,* By PCR,核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性乙肝的持久應(yīng)答,Lok. N Engl J Med 2005; Lai et al. APASL 2005,病毒反彈常引起核苷類似物停藥后的應(yīng)答率低需要終生治療,* 誤導(dǎo):停藥6個(gè)月后的終點(diǎn)： < ~700,000 拷貝/mL和ALT <1.25 x

12、ULN< ~700,000 拷貝/mL 不是一個(gè)嚴(yán)格的治療終點(diǎn),拉米夫定治療HBeAg陰性病人HBV DNA低于檢測(cè)限6個(gè)月以上的持久應(yīng)答,50個(gè)中國(guó)病人的隊(duì)列研究治療2年后，如果PCR檢測(cè)HBV DNA陰性大于6個(gè)月且ALT正常，停藥觀察病毒復(fù)發(fā) – PCR +ve臨床復(fù)發(fā) – Digene +ve and ALT >1.5 x ULN,,Fung et al. J Viral Hepat 2004,PCR檢測(cè)陰

13、性至少6個(gè)月的病人的累積復(fù)發(fā)率,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,18,24,23,22,20,13,7,No. at risk:27,Proportion of patients with relapse,復(fù)發(fā)時(shí)間 （月）,,,,,,,,,,,,,,,病毒復(fù)發(fā),臨床復(fù)發(fā),,在30%-50%的病人中，PCR檢測(cè)HBV DNA 陰性至少6個(gè)月并不是滿意的治療終點(diǎn),接受核苷（酸

14、）類似物治療耐藥的情況,* 出現(xiàn)YMDD的病人,Lok et al. Gastroenterology 2003; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Santantonio et al. J Hepatol 2000; Rizetto et al. J Hepatol 2003; Locarnini et al. EASL

15、2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyannis et al. AASLD 2005,直接抗病毒治療的局限性,缺乏持續(xù)應(yīng)答（停藥時(shí)）潛在的致命的反跳1HBsAg血清轉(zhuǎn)換極少觀察到療程不確定，可能需要終身治療產(chǎn)生耐藥的突變發(fā)生生化和病毒反跳的危險(xiǎn)性增加 (LAM, ADV)2,3發(fā)生失代償和其他肝病的危險(xiǎn)性增加 (LAM, ADV)

16、3多重藥物耐藥 (在拉米夫定耐藥的病人中阿德福韋耐藥的發(fā)生率增加）潛在的腎毒性尤其在移植病人和失代償肝硬化的病人中 (ADV)4,5,1. Honkoop et al. J Hepatol 2002; 2. Liaw et al. J Gastro Hepatol 2002;3. Fung. DDW 2005; 4. Schiff et al. Hepatology 2003; 5. Chang et al. J Hepatol

17、 2003,基于免疫的治療,Peginterferon alfa-2a (40KD),12%,28%,24%?,應(yīng)答病人* (%),在HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝病人中聚乙二醇干擾素Alfa-2a 與普通IFN?的比較：持續(xù)應(yīng)答*,4.5 MIU IFN?-2a,180 ?g,n=51,n=46,PEG-IFN?2a,,,所有劑量,n=143,? P=0.036,* 停藥后24周，HBeAg消失, HBV DNA <500,000拷貝

18、/mL 以及 ALT復(fù)常,Cooksley et al. J Viral Hepat 2003,療程: 24周,聚乙二醇干擾素Alfa-2a 治療乙肝: III期研究設(shè)計(jì),HBeAg陽(yáng)性乙肝1 – ITT樣本量: n=814HBeAg陰性乙肝2 – ITT樣本量: n=537,拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干擾素?2a 180 ?g qw + 拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干擾素?2a 180 ?g qw + 口服

19、安慰劑 qd,0,24,48,24 周隨訪,72,研究時(shí)間（周）,,,隨機(jī),,治療結(jié)束時(shí)48 周,,,,,,隨訪結(jié)束時(shí)72 周,,,,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2004,,聚乙二醇干擾素alfa-2a 治療HBeAg陽(yáng)性乙肝的療效,HBeAg陽(yáng)性乙肝患者停藥24周后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,32%,19%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患

20、者 (%),派羅欣+安慰劑,派羅欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P<0.001 (OR = 2.0),,,,,,,,,,,,,Lau et al. N Engl J Med 2005,,治療期,,隨訪期,,,療程增加HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率提高,研究周數(shù),HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (%),,27%,24%,20%,32%,

21、27%,19%,,,派羅欣+安慰劑,,,拉米夫定,,,派羅欣+拉米夫定,P=0.023,P<0.001,,,,,,,,,,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA水平隨時(shí)間的變化和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,12,*all numbers shown are log10 reduction from baseline,32%,27%,19%,P=0.023,P<0.001,隨訪結(jié)束時(shí)

22、的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,,,,,,,,,,,派羅欣,n=271,n=271,n=272,派羅欣+ 拉米夫定,拉米夫定,,觀察周數(shù),Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA 抑制不是全面的結(jié)果,隨著核苷類似物的誕生，病毒復(fù)制的抑制被認(rèn)為時(shí)治療的關(guān)鍵HBV DNA 的抑制越強(qiáng)越好最近的研究告訴我們獲得持久的應(yīng)答不僅僅意味抑制病毒,,聚乙二醇干擾素alfa-2a 治療HBeAg陰性 乙肝的療效,59

23、%,44%,患者(%),PEGASYS + 安慰劑,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,HBeAg陰性患者停藥24周后 ALT 復(fù)常率,治療結(jié)束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,,,P=0.849,P=0.003,P=0.007,,,,,,

24、,,,,,PEGASYS + 安慰劑,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,*應(yīng)答： HBV DNA <20,000 cp/mL,HBeAg陰性乙肝患者停藥24周后 HBV DNA <20,000 cp/mL*,治療結(jié)束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,停藥24周后持續(xù)HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,Lau et al. N Engl J Med 2005; Marc

25、ellin et al. N Engl J Med 2004,,,,,P=0.029*,* Fisher’s 精確檢驗(yàn),乙肝治療的安全性,安全性研究終點(diǎn): 治療時(shí)還是停藥后?,,終點(diǎn): 治療時(shí)還是停藥后?,干擾素和聚乙二醇干擾素：停藥后6－12月核苷類似物：用藥時(shí)。目前有12個(gè)月的對(duì)照數(shù)據(jù)，但沒(méi)有12個(gè)月以后的數(shù)據(jù)停藥：大部分病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，部分病人嚴(yán)重反跳 (阿德福韋有 33%出現(xiàn) ALT >10xULN Hadziyan

26、nis NEJM 2005)(拉米夫定偶爾出現(xiàn)肝衰竭或死亡)繼續(xù)治療：耐藥十分常見——拉米夫定3年耐藥50% ，阿德福韋4年耐藥14-18%,聚乙二醇干擾素、拉米夫定或聯(lián)合治療乙肝的死亡病例,* 聯(lián)合治療組有三例非治療原因死亡 (兩例死于車禍，一例死于房屋火災(zāi)引起的感染性休克) **拉米夫定治療組有兩例在治療停止后出現(xiàn)肝臟衰竭—一例行肝移植，一例死亡*** 血栓性血小板減少性紫癜,1. Lau et al. AASLD 200

27、4; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004,拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的長(zhǎng)期研究,亞太地區(qū)644例，F(xiàn)3/4拉米夫定 vs 安慰劑：2:1安全性臨床終點(diǎn)的發(fā)生情況2例患者Child－Pugh評(píng)分升高SBP肝細(xì)胞肝癌出血腎衰竭,,Liaw et al. N Engl J Med 2004,野生型 (n=221),YMDD 變異 (n=209) (49%),,,隨機(jī)后的時(shí)間 (月),,,

28、,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定: 隨著YMDD變異疾病進(jìn)展,疾病進(jìn)展的病人 (%),,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 (n=2

31、15),,,5%,13%,21%,,,Liaw et al. N Engl J Med 2004,在完成研究后這些病人的情況怎樣?,,,,,組別 病例數(shù) ChildPugh? 安全性終點(diǎn) 死亡率拉米夫定 2211 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221YMDD –ve (9%) (<1%)拉米夫定20914 (7%)

32、 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,,,,,,,組別 病例數(shù) ChildPugh? 安全性終點(diǎn) 死亡率

33、拉米夫定 2211 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221YMDD –ve (9%) (<1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214

34、 (11%) (2%),拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,,,,抗病毒治療: 治療需要維持多長(zhǎng)時(shí)間?,目前沒(méi)有直接抗病毒藥物治療1年以后的隨機(jī)對(duì)照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的數(shù)據(jù)), 盡管是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍缺乏循證證據(jù),干擾素和核苷類似物治療慢性乙肝的錯(cuò)誤理念,理念干擾素耐受不佳2. 干擾素在大多數(shù)病人中無(wú)效而每個(gè)人對(duì)拉米夫定都有應(yīng)答3. 對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答患者抗病毒治療

35、直至產(chǎn)生血清轉(zhuǎn)換4. 肝硬化病人發(fā)生反跳的危險(xiǎn) (但在代償性肝病中安全)5. 干擾素的治療成本高于拉米夫定·,解釋1. 不良反應(yīng)在慢性丙肝患者中更常見2. 療程限定 – 干擾素停藥后有血清轉(zhuǎn)換而抗病毒藥物僅抑制病毒3. 抗病毒治療時(shí)僅有血清轉(zhuǎn)換的可能性4. 核苷類似物可用于失代償肝硬化5. 隨時(shí)間延長(zhǎng)核苷類似物的治療成本增高,改善臨床結(jié)局的治療策略,,,一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長(zhǎng)期緩解）機(jī)會(huì)高

36、如聚乙醇化干擾素? -2a 或 IFN?理想的特點(diǎn) 持續(xù)應(yīng)答率高 明確的治療期 良好耐受性和安全性,生存,,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)化,是,否*,二線治療維持治療如核苷/核苷酸類似物理想的特點(diǎn) 耐受性好 不誘導(dǎo)變異 良好的安全性,*or IFN? contraindicated / not tolerated,結(jié) 論,基于免疫的治療能夠克服許多直接抗病毒治療的限制:限定的療程治療不產(chǎn)生耐藥停藥后持續(xù)