1、藥物的臨床試驗研究GCP,企業(yè)操作程序,新藥臨床試驗的必要性,課前補充,Zbindin.G.將藥物的副作用分成16大類，統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)在一般小動物毒性試驗能出現(xiàn)陽性反應的只有5類；在較大動物的毒性試驗時出現(xiàn)陽性反應的有9類；在小范圍的人體耐受試驗時出現(xiàn)的只有3類；在較大范圍的人體療效試驗時出現(xiàn)的有6類；在大范圍人體臨床試驗時出現(xiàn)的有11類；而到市場銷售時則幾乎全部副作用都陸續(xù)出現(xiàn)。說明動物實驗只能發(fā)現(xiàn)1／3－2／3的人體副作用。,新藥

2、臨床研究的重要性,新藥藥效的評價，因試驗的動物不同有所差異；在動物身上的反應和在人體上的反應有所不同。在動物和人體上的毒性反應亦有所不同一個新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗。臨床試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發(fā)生，也要防止生產(chǎn)無效甚至有害的藥品。,,臨床試驗的基本要求,藥物的臨床試驗必須經(jīng)過SFDA批準，實驗室執(zhí)行GCP規(guī)范新藥申請臨床研究，在SFDA審批后，按批準的權限，在由國家藥品監(jiān)督管理局審批的醫(yī)院進行。在臨床

3、前，新藥研制單位要與選定的醫(yī)院簽訂臨床研究合同，免資提供藥品（包括對照用藥品），并承擔臨床研究所需的一切費用,本節(jié)提綱,中心選擇/試驗前訪視中心啟動會的準備與召開例行訪視常規(guī)監(jiān)查臨床研究結束訪視及中心關閉,Site & Investigator selectionPre-study Visit,全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會 CRO聯(lián)合體 China Association of Pharmaceutical and Med

4、ical Device Technical Exchange Contract Research Organization Union,中心選擇/試驗前訪視,,,,說在前面的一個問題,要想完成一個高質量的臨床研究項目,方案設計（Protocol design)中心選擇（Site selection)項目組織管理（Project management)監(jiān)查與訪視（Monitoring，On-site visit)中心管理(Sit

5、e management)質量控制與保證（QC and QA)…………,業(yè)內(nèi)人士常討論的幾點意見：,關鍵在哪里？？,,,,好的研究中心，成功的關鍵之一,負責任并且有強大號召力的PI；負責任并對整個研究流程和監(jiān)查員一樣熟悉的研究者和研究協(xié)調員：專人負責，職責明確；足夠的人員，設備和時間；及時詢問，及時溝通； 尊重GCP和研究方案,專業(yè)負責的申辦者，項目經(jīng)理及質量保證人員細致成熟，溫和又不失原則的監(jiān)查員隊伍專業(yè)，配合的數(shù)據(jù)

6、管理及其他項目相關人員,優(yōu)秀的項目管理團隊，成功的關鍵之二,SELECTING SITESSELECTING INVESTIGATORS中心選擇 與 研究者選擇,為什么說研究者/中心選擇很重要？,40% of all delays in clinical development are as a consequence of poor choice of investigative centres40% 的研究進度拖延是由于糟

7、糕的中心選擇所造成的!Ref: Getz K, Brookman S: Clinical Research sites - a portfolio of assets. Scrip Magazine: 46-48, 1994,法規(guī)中對中心選擇的明確要求1、申辦方負責選擇合適的中心確保能入選合適的受試者能按照GCP要求和當?shù)胤ㄒ?guī)執(zhí)行臨床試驗2、申辦方必須確保所選擇中心具備足夠的培訓及相關研究經(jīng)驗足夠的人力、物力和設施等

8、資源所有的資源能夠符合研究方案的要求3、申辦方必須從所選擇的中心獲得以下的文件：倫理委員會批準文件承諾能遵循ICH-GCP進行研究的試驗協(xié)議合法的簽署的書面財務協(xié)議,中心選擇的標準,中心研究者的選擇標準,總體標準:有相關教育背景和工作經(jīng)驗較強的科研能力及較高的學術地位有相關GCP培訓和臨床試驗的經(jīng)歷與申辦方/CRO良好合作的歷史不能同時操作有競爭性的研究有足夠的時間和精力有足夠的語言與計算機應用能力（EDC）

9、了解并遵守國家法規(guī)、倫理和財務制度要求,具備合法的資質具備完善的管理規(guī)章制度具備足夠量的患者人數(shù)（病源庫）研究單位有較好的地理位置具備方案所要求的設施及實驗室條件：具備研究所必需的實驗設備，包括急救設備有足夠的辦公場地和臨床工作場所具備儲存試驗藥品所必需設備和場所研究單位有較好的地理位置,研究中心的選擇標準,中心選擇訪視之前的工作(1),獲取備選中心名單和研究者資源網(wǎng)絡：SFDA網(wǎng)站上公告的國家藥物臨床試驗機構（必須

10、注意機構與機構專業(yè)科室的區(qū)別）同事，同行及朋友的推薦與介紹臨床專家及專業(yè)CRO公司的推薦獲取相應備選研究者的聯(lián)系方式藥物臨床試驗機構提供聯(lián)系方式相關同行或專業(yè)人士提供相關信息并引薦首次聯(lián)系前必須充分準備并確認,中心選擇訪視之前的工作(2),提供試驗信息給可能的潛在研究者研究者手冊或藥品說明書方案相關信息必要時發(fā)送研究前調查問卷回顧試驗的基本內(nèi)容和要求試驗設計病例的入選/排除標準各種療效與安全性指標臨床試驗

11、的操作流程與各種實驗室檢查項目方案要求的其他特殊內(nèi)容,保密協(xié)議?。?執(zhí)行中心選擇訪視（1）,與中心研究者討論確定的內(nèi)容：方案入選排除標準研究流程及操作要求實驗設備要求潛在病源與入組能力時間進度計劃表費用資金預算與合同事宜GCP及法規(guī)要求研究信息保密,,與中心研究者討論確定的內(nèi)容：知情同意書樣稿IRB/IEC中心倫理委員會的要求參加各種研究者會議的計劃試驗的盲法和隨機設計監(jiān)查，質量控制與稽查的要求AE/SAE

12、 安全性報告的要求研究藥物與研究文檔的保管要求電子文件的使用（如果有，如EDC）,執(zhí)行中心選擇訪視（2）,現(xiàn)場參觀與考察：試驗機構專業(yè)辦公室受試者接待與處置場所藥物存貯場所與相關設備、文件文件柜與文檔資料保存地點等實驗室/檢驗科，相關儀器與設備其他,執(zhí)行中心選擇訪視（3）,完成中心選擇報告交項目經(jīng)理與項目經(jīng)理共同完成中心選擇評估結論向中心研究者致謝并通報是否選擇簽名并保存中心選擇報告及來往信件準備其他中心選擇訪視

13、或對確認選擇的中心準備啟動訪視（Initiation Visit),中心選擇訪視結束后,中心選擇流程圖,,,,,初次聯(lián)系備選中心,執(zhí)行中心訪視,準備中心選擇訪視,,,,,確定是否選用并將所有相關文件記錄歸檔,,評估備選中心,,前期準備工作,中心選擇報告,,,Site Initiation Visit,全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會 CRO聯(lián)合體 China Association of Pharmaceutical and Medical

14、 Device Technical Exchange Contract Research Organization Union,中心啟動訪視,中心啟動會目的：所有臨床試驗必須經(jīng)過和研究者詳細討論試驗方案后才能開始。向參與試驗的所有有關人員詳細介紹試驗方案和項目管理計劃，確保試驗人員熟悉試驗內(nèi)客與研究者探討臨床研究中可能存在的問題和解決對策，征求實際執(zhí)行操作的經(jīng)驗建議與研究者建立良好的合作關系,中心啟動會的準備與召開,中心啟動會

15、的必需條件,獲得SFDA的臨床批件（I-III期/BE）獲得倫理委員會的批件試驗方案得到主要研究者的簽字認可與研究機構簽訂研究合同只有上述四者同時滿足，才可以召開啟動會。,中心啟動會的與會人員,研究者，共同研究者及協(xié)調員（研究護士等），實驗室人員（必要時），臨床試驗機構人員；監(jiān)查員，項目經(jīng)理；申辦方代表，醫(yī)學顧問（必要時）。,啟動會前的準備,擬定需要運送各中心的藥物和物資清單，包括試驗文件（研究者手冊、簽字方案、病例報告表

16、、知情同意書），研究者文件夾等?？梢蕴崆斑\送至研究中心（需附帶藥品物資簽收單），也可選擇開啟動會當天運送。事先聯(lián)系研究中心，傳真及電話確定參加人數(shù)、時間、地點，并準備好電腦和投影儀。提前通知與會人員會議的議程(MEMO)。,啟動會前的準備,需要準備的文件：簽名授權表空白簡歷受試者篩選表受試者入組登記表藥物發(fā)放和回收表實驗室正常值范圍運送物資簽收單會議簽到表,啟動會議程,會議簽到，主要研究者致辭；研究產(chǎn)品及試驗背景的

17、介紹試驗方案的介紹和討論及CRF的填寫指導；原始病例/日記卡的填寫與管理介紹；研究藥物與文檔的管理；GCP,ICF/SAE報告等相關培訓；項目組織管理監(jiān)查與研究進度計劃；職責授權明確與分配、試驗物資簽收、研究文件簽署等。,啟動會的具體步驟中的注意點：,監(jiān)查員必須提前到達布置會場，配合機構人員完成準備,安裝好培訓設備，準備簽到表、筆、資料和茶水等；主要研究者致辭前可由申辦方及其他研究者的自我介紹；方案介紹與充分討論是最重要

18、的,一定要講透并搜集到相關操作的信息；項目管理與監(jiān)查計劃,時間表要明確其他內(nèi)容可視時間安排適當精煉,不累贅冗長職責授權明確與分配最好在會議上完成相關文件簽署盡可能全部完成,啟動會－會后工作的注意點,專用研究者文件夾及物資的接收，專人保管與記錄；研究場所的管理及確認，實驗室相關人員確認與溝通；如有可能，立即安排首例受試者篩查入選；財務相關事宜（經(jīng)費，發(fā)票，其他費用額度說明等）;向參會研究者及機構人員致謝,并著重提醒請他們關

19、注并在今后的工作中大力支持本研究如果有必要,PI或主要人員要求,可申請安排招待及時完成研究啟動會報告與會議記錄,將所有收集完成的文件交PM整理歸檔,啟動培訓后首病例訪視FPFV,為什么要執(zhí)行FPFV?研究者雖然經(jīng)過啟動培訓,但仍然會對研究方案流程不完全清楚；對研究藥物的管理、發(fā)放及使用不熟悉；是最容易出現(xiàn)方案違反及違規(guī)操作的時候；面對面的指導協(xié)助會進一步拉近與研究者之間的合作關系，便于今后溝通可以獲取第一手的操作細節(jié)注意點

20、,以便于其他中心共同分享及改進,首病例立即訪視FPFV要點啟動會上反復強調FPFV立即電話通知CRA，在確認FPFV之前不得集中大批量入組；接到FPFV通知時，先電話確認主要入排標準及受試者的大致情況；如不需要立即隨機入組，可通知等CRA過去再隨機；如需要立即隨機入組，一定要電話確認隨機與盲法未被破壞再通知發(fā)藥；到達中心后仔細核對所有原始資料，確認是否合格；注意考察所有研究操作流程是否合乎規(guī)范；遇有違規(guī)和錯誤要明確指出和

21、再培訓，但要注意方式不可挫傷研究者的工作熱情和積極性；無論什么結果，F(xiàn)PFV之后要對研究者表示感謝和鼓勵；總結成功經(jīng)驗交團隊分享（篩查方法，知情同意等）。,試驗啟動后的監(jiān)查 ------例行訪視常規(guī)監(jiān)查,全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會 CRO聯(lián)合體 China Association of Pharmaceutical and Medical Device Technical Exchange Contract

22、Research Organization Union,Routine Monitoring Visit,中心監(jiān)查員的基本素質與原則,基本素質： 溫和卻不失原則，規(guī)范卻絕不教條 1、專業(yè)知識扎實，相關研究領域熟悉； 2、敏感、細致、專注及堅持； 3、人際溝通與解決問題能力超強。（展開：根本就沒有什么好做不好做的試驗， 只有盡你一切努力才能做好監(jiān)查） 基本原則： 1、一切都是以GC

23、P、法規(guī)及方案規(guī)定為準； 2、一切都是為了解決實際問題，推進試驗; 3、一切都是為了本行業(yè)及公司的專業(yè)形象。,例行訪視監(jiān)查的頻率,電話訪問 頻率：FPFV之后至少1次/周 注意事項：注意時間和內(nèi)容，主要關鍵問題可以羅列清單，得到明確答復應記錄。 （Contact report)實地訪視 頻率：FPFV之后，根據(jù)項目管理與監(jiān)查計劃，一般為2-4周一次，適當調整。,監(jiān)查前需準備或再次熟悉的文件,方案（主要的入

24、排標準,流程圖）受試者入組登記表(已算出窗口期的)CRF修改記錄(上次監(jiān)查時研究者未當面修改的)監(jiān)查記錄表上次的監(jiān)查報告及空白的監(jiān)查報告(用處?)SAE報告(如有)物品運送記錄表、CRF 運送表（更新的）數(shù)據(jù)疑問表(如有)其他更新文件(CV，隨訪信,試驗進度報告等),監(jiān)查前需要準備的工具,圓珠筆(黑色,紅色,藍色……）膠棒釘書機打孔器報事貼熒光筆空白A4紙張或信紙,計算器筆記簿筆記本電腦（電子數(shù)據(jù)傳輸）

25、移動存貯器U盤透明膠布回行針其他研究特需品,專用作案工具好象還不少吧?想想還有沒有漏的??,監(jiān)查前的準備工作,簡單回顧上次監(jiān)查報告：上次監(jiān)查的遺留問題，藥品、ICF、SD、CRF、實驗室等。與醫(yī)生預約監(jiān)查的時間，告知此次監(jiān)查的目的（來看什么，監(jiān)查后需要醫(yī)生多少時間討論并修改，注意語氣和措辭）確認可以看到相應原始資料、已完成的病例報告表和研究者文件夾，詢問上次發(fā)現(xiàn)的問題是否已解決請醫(yī)生安排合適的場所，以便于我們工作,在中心的監(jiān)

26、查（1）,1、知情同意書檢查與核對: 檢查受試者和研究者是否簽名，日期是否書寫完整，并記錄簽署日期，與原始記錄上的日期核對。沒有問題后，放入研究者文件夾存檔。 （展開：關于ICF上日期，人名？敏感度★★★ ） 2、藥品有效期及儲存條件的檢查和藥物服用、回收情況及庫存清點： 檢查患者用藥的依從性，溫濕度記錄表。如有異常，需書面說明記錄。敏感度★,在中心的監(jiān)查（2）,3、原始資料的檢查（一）： A、將原始資料上的篩選、

27、隨機、每次隨訪的日期記錄在受試者入組登記表上，并與醫(yī)生填寫的入組登記表核對，檢查是否有篩選號編錯及隨機號發(fā)放錯誤。同時也是記錄原始記錄檢查的進度。 （展開：篩選與隨機的注意點，敏感度★★★ ） B、在每位受試者隨機后，計算出該患者每次隨訪的日期，制成表，交研究者一份，請他按照表上的日期通知受試者回來隨訪。如有超窗口期的用顯色/熒光筆做記號提醒。 （展開：窗口期的反復跟蹤，敏感度★）,在中心的監(jiān)查（3）,3、原始資料的檢查（二

28、）：C、是否有方案違反：如有，請記錄受試者篩選號或隨機號，并詳細記錄違反方案情況。處理？敏感度★★★ D、中心人員、設備、實驗室正常值有否變動：逐項核對方案要求的所有檢查項目，檢查是否漏查項目，正常值是否有變化。 （展開：關于實驗室正常值，敏感度★★）問題：當您在監(jiān)查過程中發(fā)現(xiàn)原始資料出現(xiàn)缺失、錯誤甚至虛假偽造時，如何處理？ （信任、證據(jù)、預防、說明、報告/記錄，敏感度★）,在中心的監(jiān)查（4）,4、病例報告表與原始資料

29、的核對： A、注意查漏：原始記錄及CRF表格有無及時填寫，CRF上有無缺項未填寫。 B 、注意查邏輯：如合并用藥，就應該有相應的病史；篩選檢查時有臨床意義的實驗室檢查，就應該有相應的病史 C、實驗室檢查結果有無超出正常值范圍，如超出，有無臨床意義。如篩選時正常，試驗中異常，研究者又判斷有臨床意義，是否記錄了AE，是否及時跟蹤回訪了。 （敏感度★★）,在中心的監(jiān)查（5）,5、嚴重不良事件的記錄和報

30、告： （展開：注意SAE有無記錄在SD，CRF上。有無按規(guī)定程序申報規(guī)范，及時，保密。敏感度★★★）6、解決上次遺留問題（Action List) （很重要！敏感度★★）7、收回已填的病例報告表： 需要填寫CRF轉運表，并請研究者簽名，有時也需監(jiān)查員簽名。與CRF一起交數(shù)據(jù)管理部門。（展開：關于簽名日期，敏感度★）,在中心的監(jiān)查（6）,8、處理數(shù)據(jù)質疑表： 需要填寫DCF運送表，并請研究者簽名(敏感度★)9、研究者

31、文件夾的更新： 最新的文件應該放在最上面(敏感度★),監(jiān)查后,及時與研究者聯(lián)系，告知本次拜訪的主要結果共同商討試驗中發(fā)現(xiàn)的問題，注意細節(jié)和原則幫助研究者收拾監(jiān)查場所，檢查物品是否放好初步約定下次拜訪的時間，并向研究者表示感謝將監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的重大問題向PM口頭匯報，并初步商定匯報流程和應急處理方法（哪些問題，什么時間，向哪些人報告？）完成監(jiān)查報告和隨訪信(隨訪信形式上不拘一格,能提醒研究者解決重要發(fā)現(xiàn),記錄你工作的注意點),臨

32、床研究結束訪視及中心關閉Study Closure-out Visit,全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會 CRO聯(lián)合體 China Association of Pharmaceutical and Medical Device Technical Exchange Contract Research Organization Union,簡單回顧試驗流程,臨床研究結束,正常結束:所有病例完成研究非正常結束（途中停止）：嚴重不良事件

33、；倫理及申辦方要求，入組進度嚴重遲滯；嚴重違反試驗方案，違規(guī)及其他法規(guī)行政部門的要求等,臨床研究結束訪視,使研究者知曉其在該研究中職責完成致謝為下次合作積累經(jīng)驗并創(chuàng)造機會,中心關閉,目的：清理、核對所有的已運送病例報告表，清點臨床試驗材料，安排試驗材料的歸還， 確認研究者檔案等。時間窗（通常要求）: LPLV所在的中心應在LPLV之后的10天內(nèi)關閉 其它中心常規(guī)應在LPLV之后4周內(nèi)關閉中心 具體應根據(jù)不同研究及各公司

34、SOP執(zhí)行,執(zhí)行中心關閉程序,GCP要求的相關工作 文件資料的保存 結束工作的安排 通知各方 致謝,執(zhí)行結束訪視程序-準備,準備致研究者和倫理委員會的試驗結束函: 內(nèi)容要包含研究項目名稱, 組長單位及參加單位, 整個試驗的完成情況及該中心的完成情況, 致謝, 文件保存等; 同時要準備倫理回執(zhí)確認訪視時間，制定此次訪視工作的計劃和日程表回顧常規(guī)訪視中遺留的問題: 參考先前的監(jiān)察報告/記錄/信件進行回顧,

35、執(zhí)行結束訪視程序-準備,回顧常規(guī)訪視中遺留的問題(1) 1.CRF:保證所有CRF填寫完整,校正方法遵循病例報告的校正注釋格式, 并由研究者簽字, 收回原件,復印件完好保存在中心 2.Query：保證所有的數(shù)據(jù)疑問表已由研究者或研究成員簽署。 3.ISF：根據(jù)公司SOP及GCP及相關法規(guī)，保證所有研究文件都已記錄歸檔， 其中最主要的資料有： 1） 所有嚴重不良事件報

36、告表 2) 入組病例登記表 3) 藥物發(fā)放記錄及保存記錄 4） 研究者簽名樣表 5） 試驗期間的監(jiān)查記錄 6） 有受試者和研究者簽名的知情同意書,回顧常規(guī)訪視中遺留的問題(2),4.SAE的報告和追蹤;有無破盲及破盲的跟蹤及書面記錄 5.物資：清點、歸還所有未用過的或剩余的臨床試驗藥品、材料、隨機信封和其他研究材料；對生物樣品是繼續(xù)保存、轉移

37、還是銷毀作出安排。 6.財務：對研究者的最后付款方式作復核或提出建議。,執(zhí)行結束訪視程序-實施,向研究者遞交試驗結束函并致謝確認所有病例報告表均已收集;確認所有Query已解決確認嚴重不良事件的報告和追蹤情況 確認研究者文件夾資料完整并已更新確認研究機構留存的病例報告表/原始文件完整，說明試驗相關文件資料的保存要求(試驗結束后至少5年)確認所有受試者知情同意書被正確簽署清點并收回剩余的試驗藥品，核對藥品運送、發(fā)放和回收記錄

38、收回盲碼信封及其它試驗相關物品協(xié)助研究者通知倫理委員會試驗結束,并請其在倫理回執(zhí)上簽字論文發(fā)表及信息保密的規(guī)定確認研究者知曉稽查或視察的可能及程序,執(zhí)行結束訪視程序-實施,And last but not least ........................,SAY THANK YOU!!!!!,執(zhí)行結束訪視程序-完成,CRA填寫試驗結束的末次監(jiān)查清單CRA于關中心后在規(guī)定的工作日內(nèi)完成末次監(jiān)查(關閉中心)訪視報告