1、活血化瘀藥的現(xiàn)代研究進(jìn)展,血是運(yùn)行于脈中，環(huán)流周身，具有營(yíng)養(yǎng)作用的紅色液體，一股腥腥的氣味。是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)之一。脈是血液運(yùn)行的管道，又稱“血府”。脈具有運(yùn)行血液的作用，血液在脈中循環(huán)于全身，內(nèi)至臟腑，外達(dá)肢節(jié)，為生命活動(dòng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和滋潤(rùn)作用。在某些因素的作用下，血液不能在脈內(nèi)循行而溢出脈外時(shí)，稱為出血，即“離經(jīng)之血”。由于離經(jīng)之血離開了脈道，失去了其發(fā)揮作用的條件，所以，它喪失了血的生理功能。 　　血

2、，即血液，是循行于脈管內(nèi)而富有營(yíng)養(yǎng)的紅色液態(tài)物質(zhì)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)之一。血液必須在脈管中正常運(yùn)行才能發(fā)揮其生理作用，如果血行不暢，或血溢脈外而成為“離經(jīng)之血”，則不僅喪失其生理功能，而且可以成為致病因素，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。北京中醫(yī)藥大學(xué) 孫建寧 教授,一、血瘀證的現(xiàn)代認(rèn)識(shí),瘀滯內(nèi)結(jié)之血為瘀血污穢之血為瘀血離經(jīng)之血為瘀血,（一）瘀滯內(nèi)結(jié)之血為

3、瘀血,1.血液流變學(xué)異常比黏度全血、血漿比黏度 、血沉紅細(xì)胞聚集性 、紅細(xì)胞電泳時(shí)間紅細(xì)胞膜流動(dòng)性 (測(cè)定RBC膜外層脂肪酸鏈第位碳原子動(dòng)力幅度)RBC立體形態(tài)(掃描電鏡):脊形、口形、類球形檢出率69+0.8%（正常1.4+0.3%)白細(xì)胞變形性、白細(xì)胞流變性(微孔濾膜法):變形濾過指數(shù)6.14+4.57(正常0.85+0.5),,,,,,,2.血流動(dòng)力學(xué)改變,血液循環(huán)、微循環(huán) 超聲心動(dòng)測(cè)定：心輸出量

4、 每搏量 、 外周阻力 多普勒血流測(cè)定：腦血流量 微循環(huán)障礙:球結(jié)膜、甲皺、舌,,,,,3.血栓形成及動(dòng)脈管腔狹窄,血小板的形態(tài)及功能（聚集及釋放）改變 血小板活化：可溶性a-顆粒膜蛋白（GMP-140）釋放凝血活性增強(qiáng)、抗凝血活性降低、纖溶活性降低動(dòng)脈粥樣硬化：管壁脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞過度增 生、管腔狹窄,（二）污穢之血為瘀血,1.外源性

5、“污穢之血”生物致病因素、化學(xué)性因素、物理性因素 *血管內(nèi)皮損傷---激活凝血因子---啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) *一氧化碳----碳氧血紅蛋白---紫紺 *創(chuàng)傷---大量組織因子入血---啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng),,2.內(nèi)源性“污穢之血”重要臟器衰竭引起自身代謝產(chǎn)物的堆積： 胍類、尿素、肌酐代謝性疾病，如高脂血癥、糖尿?。簞?dòng)脈硬化： 粥樣硬化斑塊,,3.復(fù)合性“污穢之血”變態(tài)反應(yīng)及自

6、身免疫性疾病： 腎小球腎炎:抗原抗體復(fù)合物—抗體 沉積于血管床---炎癥,,,(三)離經(jīng)之血為瘀血,1.出血后的“離經(jīng)之血”： 包括各種空腔臟器：胃、膽囊、子宮等2.先天性心血管疾病、其他臟器的血管畸形： 血失常度的離經(jīng)之血3.婦科“血不歸經(jīng)”疾患： 子宮肌瘤、功血、宮外孕,二、活血化瘀藥的研究進(jìn)展,單味藥,化學(xué)研究: 生物堿類:川芎嗪、延胡索

7、乙素、益母草堿、6-氨基嘌呤（蒲黃） 黃酮類：丹參黃酮、葛根黃酮、山楂黃酮、銀杏黃酮 酚類：阿魏酚、原兒茶酸、丹參素 揮發(fā)油：川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油、沒藥揮發(fā)油、莪術(shù)揮發(fā)油 香豆精類：禿毛冬青、白芷 醌類：丹參、大黃、茜草 單萜苷類：丹皮、赤芍、白芍 多肽類：水蛭 其他:大蒜素,（一）川芎,一、對(duì)心臟的影響1.對(duì)心臟作用：川芎嗪80mg/kg能明顯增加大鼠

8、心排出量，40mg/kg能抑制貓心肌收縮力，但心排出量，心臟指數(shù)、每搏指數(shù)未見下降。2.川芎嗪是新的鈣拮抗劑，可對(duì)抗哇巴因所致的實(shí)驗(yàn)性豚鼠心律失常和CaCL2所致的小鼠室外顫。3.保護(hù)心肌缺血損傷：對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺梗塞具有縮小梗塞范圍，減少心肌壞死量的作用;可使左心室室內(nèi)壓峰值（LVP）及最大正負(fù)變化速率（LV? dp/dtmax）增大，使再灌心律失常（VA）發(fā)生率、死亡率降低，竇律恢復(fù)時(shí)間縮短。4.增加冠脈流量：犬靜脈注射能使冠脈

9、血管擴(kuò)張，增加冠脈流量。,（一）川芎,二、改善外周血液循環(huán)1.舒張動(dòng)脈血管：可使大鼠動(dòng)脈最大內(nèi)膜、中膜厚度減少。川芎嗪（0.01—2mmol/l）呈濃度依賴性舒張犬的多種離體血管條。川芎嗪的擴(kuò)血管作用具有部位差異性，不具備典型鈣拮抗劑的特點(diǎn)，可能對(duì)受體中介的鈣釋放有一定的選擇性抑制。2.改善腦循環(huán)：能顯著減輕兔腦組織缺血性損害和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙?？蓪?duì)抗血漿中血栓球蛋白（?—TG）、PF4、TXA2，并使血漿中的6-酮-前列腺素F12

10、的含量稍微升高，說明川芎能抑制腦缺血時(shí)體內(nèi)血小板的激活，改善循環(huán)中TXA2/PGI2平衡失調(diào)。3.保護(hù)腦缺血損傷：能提高缺血腦線粒體膜的流動(dòng)性。對(duì)腦缺血損傷治療作用的機(jī)理可能與對(duì)腦細(xì)胞膜Ca2+—Mg2+—ATP酶活性的保護(hù)和降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。,（一）川芎,4.改善肺循環(huán)：舒張肺微動(dòng)脈，降低其阻力，促進(jìn)肺微循環(huán)血流作用?？墒孤匀毖醮笫蠓蝿?dòng)脈壓、cGMP含量和肺組織NOS基因的mRNA表達(dá)指標(biāo)逆轉(zhuǎn)。5.改善微循環(huán)：能加速腸系膜微

11、循環(huán)血流速度，增加微血管開放數(shù)目。改善實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)的家兔球結(jié)膜和軟腦膜循環(huán)。6.對(duì)防治實(shí)驗(yàn)性PTCA（冠脈腔內(nèi)成形術(shù)）后再狹窄部位血管增生相關(guān)基因表達(dá)的抑制：再狹窄部位血管bFGF、mRNA、c-myc、mRNA陽(yáng)性雜交信號(hào)表達(dá)較非加藥組再狹窄血管SMC明顯減少。,（一）川芎,三、抑制血小板聚集和抗血栓形成：對(duì)誘導(dǎo)劑ADP、膠原、凝血酶誘導(dǎo)所致的家兔血小板聚集有強(qiáng)烈的抑制作用。對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。能使血小板cAMP含量升高近

12、1倍。對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性膜性腎炎的發(fā)展有明顯的治療作用。機(jī)制可能是通過降低血小板聚集性，抑制血小板TXA2生成和活性，增加血小板cAMP含量，抑制血小板內(nèi)容物的釋放，調(diào)節(jié)血漿和腎組織TXA2/PGI2的平衡，穩(wěn)定血小板而減輕腎小球基底膜的損傷。可減少靜脈壁白細(xì)胞粘附、抑制紅細(xì)胞聚集。,（二）大黃,大黃多糖體外可使凝血時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)特異性血栓形成時(shí)間和纖維蛋白血栓形成時(shí)間延長(zhǎng)血小板數(shù)減少，血小板粘附力降低大黃可抑制細(xì)胞膜Na+，

13、K+—ATP酶活性，提高血漿滲透壓，使組織內(nèi)水分向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，解除微循環(huán)障礙。番瀉甙和大黃多糖可使大鼠血小板細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度明顯降低，提示大黃抑制血小板聚集與番瀉甙和大黃多糖抑制鈣內(nèi)流有關(guān)。,（三）水蛭,水蛭的活血化瘀活性成分: 水蛭素（凝血酶抑制劑） 溶纖素、裂纖酶、待可森藥理研究：1.抗血栓形成：水蛭素1g/kg可顯著抑制血栓的形成。水蛭分泌的一種組織胺樣物質(zhì)可擴(kuò)張毛細(xì)血管、抑制

14、大鼠血小板聚集，作用優(yōu)于阿司匹林。使兔血優(yōu)球溶解時(shí)間明顯縮短，作用強(qiáng)于大黃。消除血管阻塞，使血細(xì)胞解聚、血栓消散，促進(jìn)了出血的吸收及微血管的復(fù)通，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌PGI2以調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡相關(guān)。,（三）水蛭,2.抗凝血作用：水蛭素對(duì)凝血酶有高度的親和性，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凝血酶特效抑制劑，使用凝血酶的蛋白酶解作用和與內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)理素的結(jié)合作用受抑制，使凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放功能受抑。有強(qiáng)抗凝血作用，能顯著延長(zhǎng)纖維蛋白原

15、的凝聚時(shí)間。3.降血脂作用：與安妥明作用相似。使主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊消退顯著，斑塊內(nèi)膠原纖維明顯增生，膽固醇結(jié)晶減少。,（三）水蛭,4.改善血液流變學(xué)和微循環(huán)：可明顯降低血瘀模型大鼠的全血和血漿黏度、血細(xì)胞比容，縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，減輕由激光直接照射對(duì)腦微血管所致的出血面積，加速病灶周圍毛細(xì)血管的血流速度，使血流暢通，毛細(xì)血管開放增多。5.對(duì)心腦血管系統(tǒng)的影響：能抑制實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈內(nèi)增生，對(duì)抗氯化鋇及烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，縮小家兔

16、實(shí)驗(yàn)性心肌梗死范圍。,（四）大蒜,大蒜的活血化瘀略論《本草綱目》明確記載大蒜“氣熏烈，能通五臟，達(dá)諸竅……化癥積”成分：大蒜素（allicin）、大蒜新素(allitride)、甲基烯丙基化三硫(MATS)、阿霍烯（ajoene）、蒜氨酸（alliin）,1.降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化可使血清總膽固醇、游離膽固醇和酯化膽固醇的升高受到抑制。對(duì)主動(dòng)脈、肝臟中膽固醇含量也有顯著降低作用并可顯著抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。2.改善血液流變性和

17、抗血栓形成：使血漿粘稠度和血細(xì)胞比容值下降，抗血小板聚集。大蒜素可降低由ADP和腎上腺素等誘導(dǎo)的人血小板聚集作用，合成大蒜素可提高血小板cAMP水平。,大蒜的活血化瘀藥理研究,,3.抗凝與促纖溶作用：合成大蒜素可增加纖維蛋白溶解活性。4.抗心律失常：大蒜可延遲大鼠心肌缺血再灌模型的心律失常發(fā)生時(shí)間，使心律失常持續(xù)時(shí)間縮短。,大蒜的活血化瘀藥理研究,5.清除自由基的作用可使離體血清和肝勻漿SOD活力顯著增加，血清MDA含量明顯降低

18、。大蒜及其水溶性提取物含硒蛋白和硒多糖，對(duì)羥自由基和超氧陰離子自由基有較強(qiáng)的清除能力。6.擴(kuò)血管及鈣拮抗作用大蒜可直接松弛平滑肌和心肌，抑制由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠和豬的主動(dòng)脈環(huán)收縮。對(duì)血管平滑肌作用與書籍的鈣拮抗劑維拉帕米相似，表明大蒜素可能具有鈣拮抗活性。,復(fù)方,血府逐瘀湯 丹參飲 冠心二號(hào)方 復(fù)方丹參益氣活瘀膠囊 心可舒片

19、麝香心腦通片 地奧心血康益氣活血片 補(bǔ)陽(yáng)還五湯燈盞細(xì)辛注射液 山海丹,一、抑制血小板功能,1.降底血小板聚集率2.降底血小板粘附率3.抑制5-羥色胺(5-HT)釋放4.抑制B-血小板球蛋白(B-TG)釋放5.抑制血小板活化因子(PAF)的釋放6.抑制血栓素B2(TXB2)的釋放,一、抑制血小板功能,7.降低血小板顆粒膜蛋白-140(GMP-

20、140)的釋放8.抑制血小板磷酸肌醇系統(tǒng)9.升高血小板環(huán)核苷酸(CAMP)10.鈣拮抗11.抑制血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)釋放,二、對(duì)血管平滑肌的作用,抑制血管平滑肌(VSMC)表型轉(zhuǎn)換 VSMC（分化型） D VSMC（去分化型）----增殖、遷移 抑制VSMC、內(nèi)膜

21、增生抑制VSMC遷移抑制VSMC增殖誘導(dǎo)VSMC凋亡,,三、對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用,冠脈急性缺血與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切 內(nèi)皮釋放：NO、NOS、ET 活血化瘀方：NO、NOS /ET 改善心肌缺血,,,,四、誘導(dǎo)新生血管生成,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF): 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲