1、離子通道病研究進(jìn)展,高克儉,天津市中醫(yī)藥大學(xué)附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院心臟科,1,離子通道基礎(chǔ),2,心肌細(xì)胞離子流的分子基礎(chǔ)：1.離子通道蛋白； 2.離子交換蛋白。多種離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)形成的跨膜離子運(yùn)動(dòng)。心肌細(xì)胞跨膜離子流的種類眾多，性質(zhì)復(fù)雜，不斷有新發(fā)現(xiàn)。,心肌細(xì)胞主要離子通道和離子流,3,動(dòng)作電位圖與心電圖復(fù)極關(guān)聯(lián),,,,,,,,,,,,,QRS波群 T波,

2、ST段,,,,0,1,2,3,4,靜息電位,,0mV,－90mV,Ito,3Ik(Ikr,Iks,Ik1),,Isi第二內(nèi)向電流(標(biāo)志為ICa-L型鈣通道，還有Ikr,Iks,Ikur,,,,-40mV,內(nèi)入性整流,INa 快速內(nèi)流（第一內(nèi)向電流）,,Ica.f快速Ca2+流,,,If(Na+)是決定浦肯野快反應(yīng)自律起搏活動(dòng)的主要離子流,,Ik1, IK-ATP, IK-Ach, INa/K, INa/Ca,背景電流,,4,Ik1參與靜

3、息電位(RMP)的維持,,復(fù)極離散度增大,5,快速性心律失常復(fù)極異常： 復(fù)極延遲APD延長(zhǎng)：1.由ICa(或INa)內(nèi)流增多，引起觸發(fā)性早期后除極，可導(dǎo)致Tdp及室顫。2.Ito、Ik(Ikr、Iks)減少，使APD延長(zhǎng)。 復(fù)極加速APD縮短：ICa-L減少，或IK增大，均使APD縮短。易發(fā)生折返。,6,心肌重構(gòu)引起離子通道異常： 心肌重構(gòu)引起的通道異常主要有Ito(Ito1及Ito2)，Ik(

4、Ikr、Iks、Ikur)及Ikl。 重構(gòu)心肌APD均延長(zhǎng)，它提示Ito、IK相對(duì)減弱，或ICa-L(或INa)相對(duì)增強(qiáng)。 激動(dòng)在重構(gòu)心肌傳導(dǎo)時(shí)APD長(zhǎng)短不一，復(fù)極離散度增大。 ▲較短APD的激動(dòng)擴(kuò)布到APD較長(zhǎng)心肌，從而產(chǎn)生折返。 ▲較長(zhǎng)APD心肌，可能出現(xiàn)觸發(fā)性電活動(dòng)。,7,SCN5A過度表達(dá)可使復(fù)極期鈉內(nèi)流增加形成LQT3： LQT3相關(guān)基因?yàn)镾CN5A，編碼電壓門控性

5、心肌Na+通道。 SCN5A基因內(nèi)缺失、基因錯(cuò)義突變均可延遲Na+通道的快速失活。,8,氧自由基與離子通道的關(guān)聯(lián)： 氧自由基與缺血時(shí)心功能障礙、缺血后心肌頓挫和再灌注損傷，已經(jīng)臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。 H2O2在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性極強(qiáng)的OH。H2O2對(duì)背景鉀電流IK1的抑制，導(dǎo)致自律性增強(qiáng)，使APD和有效不應(yīng)期縮短，容易促發(fā)心律失常。,9,右心室復(fù)極1期末“尖峰-穹隆”狀動(dòng)作電位： 右室

6、三層細(xì)胞之間復(fù)極1期末動(dòng)作電位切跡具有明顯差異。 右室外膜下細(xì)胞Ito1強(qiáng)度遠(yuǎn)較其他復(fù)極1相末離子流強(qiáng)度為大，研究提示Ito1與J波形成和ST段抬高關(guān)系更為密切。 右室外膜下心肌細(xì)胞受溫度的影響明顯。 M細(xì)胞動(dòng)作電位最大上升速率明顯高于內(nèi)外膜下心肌。但是M細(xì)胞沒有4相除極。M細(xì)胞動(dòng)作電位呈更加顯著的慢頻率依賴性。,10,隨心動(dòng)周期的延長(zhǎng)M細(xì)胞APD延長(zhǎng)更明顯。 Ik在3相復(fù)極中起重要作用，主要由快激

7、活（Ikr）和慢激活（Iks）兩者組成。 M細(xì)胞Iks明顯小于內(nèi)外膜下。因此M細(xì)胞的APD較后兩者長(zhǎng)。隨心動(dòng)周期延長(zhǎng)，由于M細(xì)胞的Iks“蓄積”效應(yīng)明顯小于內(nèi)外膜下，復(fù)極時(shí)靜外向電流減少，使得其APD延長(zhǎng)更顯著，從而導(dǎo)致心肌跨室壁復(fù)極的電不均一性，引起折返性心律失常。 長(zhǎng)APD還可誘發(fā)后除極和觸發(fā)活動(dòng)而導(dǎo)致心律失常。,11,與復(fù)極鈣流相關(guān)心律失常,12,鈣流與早期后除極和晚期后除極的關(guān)系： 細(xì)胞

8、內(nèi)鈣超載，產(chǎn)生正向鈉/鈣交換，形成早期后除極； 細(xì)胞內(nèi)高鈉產(chǎn)生反向鈉/鈣交換，鈣內(nèi)流產(chǎn)生晚期后除極電位。 鈣鈉通道阻滯劑對(duì)觸發(fā)性心律失常有效。 兒茶酚胺依賴性多形性室速也與細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致的晚期后除極相關(guān)。β受體阻滯劑和鈣阻滯劑有效。,13,2相折返及其離子通道基礎(chǔ),14,2相折返的基本概念　　 既往認(rèn)為折返只與0相相關(guān)（0相折返）?！　∷^“2相折返”是指在缺血或

9、藥物作用等情況下：①心室肌復(fù)極離散，部分Epi細(xì)胞呈現(xiàn)全或無的復(fù)極模式，動(dòng)作電位2相平臺(tái)期丟失，APD因此縮短40%～70%；②其它部位Epi細(xì)胞動(dòng)作電位卻呈現(xiàn)明顯的2相平臺(tái)期，APD甚至延長(zhǎng)；③Epi2相平臺(tái)區(qū)與平臺(tái)丟失區(qū)之間顯著電壓梯度引起較強(qiáng)的電緊張性擴(kuò)布，導(dǎo)致折返發(fā)生。,15,1）異常ST-T與2相折返： 正常心肌內(nèi)外膜下心肌跨壁離散度正常，此時(shí)慢鈣內(nèi)流為主，而Ito外流較慢，ST-T均處于正常狀態(tài)。

10、 在疾病或藥物影響下，外膜下心肌APD明顯縮短，平臺(tái)期縮短或消失，而內(nèi)膜下心肌之ADP由于依然存在平臺(tái)期而變化不大。兩者之間的顯著電位差，可導(dǎo)致ST段抬高、T波倒置，或出現(xiàn)顯著增大的J波。這些異常會(huì)促發(fā)快速折返性室性心律失常。,16,2）2相折返相關(guān)的離子通道病：常見的有Brugada 綜合征、長(zhǎng)QT綜合征、巨大特發(fā)性J波、心肌缺血及再灌注心律失常、Ic類抗心律失常藥物的不適當(dāng)應(yīng)用、致心律失常性右室發(fā)育不良等。,17,缺血再灌注

11、 最近研究顯示，在模擬缺血條件下，Epi細(xì)胞易發(fā)生復(fù)極離散而產(chǎn)生2相折返。實(shí)驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)DAD誘導(dǎo)的觸發(fā)活動(dòng)。而且2相折返亦可在模擬缺血再灌注的實(shí)驗(yàn)條件下發(fā)生。因此，2相折返很可能是臨床缺血再灌注時(shí)室性心律失常的發(fā)生機(jī)理。,18,Ic類藥物的致心律失常作用　　CAST前瞻試驗(yàn)表明，MI后使用Ic類藥物(encainide和flecainide)，治療組致命性心律失常和非致死性心臟驟停的發(fā)生率明顯高于安慰劑對(duì)照組。An

12、tzelevitch等發(fā)現(xiàn)，INa阻滯劑亦可通過抑制INa，使Ito電流相對(duì)增加，導(dǎo)致Epi復(fù)極離散。尤其是flecainide,在快頻率或引入早搏刺激時(shí)易引起2相折返。Ic類藥物的致心律失常作用常常發(fā)生在運(yùn)動(dòng)等引起心率增快的情況下。因此，2相折返亦可能是這類藥物致心律失常作用產(chǎn)生的原因。,19,離子通道異?！x子通道病,20,心血管離子通道病可分為遺傳性和獲得性兩大類：★遺傳性離子通道病如長(zhǎng)QT綜合征(LQTS),Bruga

13、da綜合征(BS)；先天性傳導(dǎo)系統(tǒng)病(CCD)；特發(fā)性心室顫動(dòng)(IVF)；家族性病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)和心房顫動(dòng)(AF)等由特定的基因缺陷而導(dǎo)致的疾病?！铽@得性心血管離子通道病諸如擴(kuò)張性和肥厚性心肌病，高血壓病和動(dòng)脈硬化，冠心病等是離子通道異常-遺傳因素和環(huán)境因素共同或相互作用而致的疾病。,21,遺傳性離子通道病,22,特發(fā)性J波：除外其他原因引起的巨大J波稱之為特發(fā)性J波，是心血管事件高危預(yù)警指標(biāo)之一。特發(fā)性J波常發(fā)生于左室前下

14、壁導(dǎo)聯(lián)。J波是由于局部心外膜心肌動(dòng)作電位縮短而發(fā)生的過早復(fù)極所致。J波位置與心外膜介導(dǎo)的動(dòng)作電位切跡一致，后者由一個(gè)峰和一個(gè)穹窿狀隆起組成，與外膜下心肌高密度的Ito相關(guān)。內(nèi)膜下心肌Ito密度較低，其動(dòng)作電位無這種圖形。兩者之間的電位差產(chǎn)生了J波。,23,在缺血、藥物等因素影響下，部分外膜細(xì)胞和M細(xì)胞APD可明顯縮短，平臺(tái)期消失，過早復(fù)極而出現(xiàn)J波。此時(shí)周圍外膜細(xì)胞APD仍處于平臺(tái)期，APD甚或延長(zhǎng)，兩者之間顯著的電壓梯度可導(dǎo)致2相折

15、返，為多形室速和室顫電生理基礎(chǔ)。心率加快時(shí)可能會(huì)降低J波幅度，可以與單純QRS終末頓挫鑒別。,24,J波綜合征：嚴(yán)干新等提出由瞬時(shí)外向鉀電流Ito介導(dǎo)的J波，是許多臨床綜合征如Brugada綜合征、原發(fā)性室顫和早期復(fù)極綜合征的心電圖標(biāo)志。J波的細(xì)胞和離子流機(jī)制在Brugada綜合征，原發(fā)性室顫，甚至ST抬高的心肌梗死所致的心源性猝死的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。因此，把這些臨床綜合征稱為J波綜合征,25,先天性長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）★Je

16、rvell-Lange-Nielson綜合征（JLNS）：伴有耳聾，分三型： ▲JLN1(KCNQ1)、JLN2(KCNE1)、JLN3(No)★Romano-Ward綜合征（RWS）：不伴耳聾分七型： ▲LQT1(KCNQ1),LQT2(KCNH2), LQT3(SCN5A), LQT4(A NK2, 多伴房顫),LQT5(KCNE1), LQT6(KNCE2), LQT7(KCNJ2,三聯(lián)征：周期性

17、麻痹、骨骼發(fā)育異常和室性心律失常)。嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome)也伴QT延長(zhǎng)，部分患者的致病基因同LQT3?！颎amstorp綜合征：不伴耳聾，伴有低血鉀,26,LQT1-3 3種亞型患者的心電圖表現(xiàn)（Zhang、Vincent等的標(biāo)準(zhǔn)）A:12歲女性LQT1患者，T上升支陡直，平滑且基底部較寬（經(jīng)基因篩查確定）；B:9歲男性LQT2患者，幾乎所有導(dǎo)聯(lián)可見雙峰頓挫或雙相T波，振幅往往

18、較低；C:23歲女性LQT3患者，可見延遲出現(xiàn)的雙相T波（或高尖，不對(duì)稱T波），運(yùn)動(dòng)后其QTc縮短。,特異性 is no！,值得注意的是約60％LQTS基因攜帶者的QT間期正?；蛱幱谂R界范圍，因此單靠心電圖非常容易漏診。,27,從突變基因分，LQTS可以分為13型：LQTS1，5和11是由于基因突變導(dǎo)致延遲整流鉀通道的慢激活成分(Iks)失活；LQTS2和6則由于基因突變使延遲整流鉀通道的快激活成分(Ikr)功能下降；LQTS3，9，

19、10和12是由于基因突變使鈉通道(INa)延遲失活；LQTS4突變基因可影響多種離子通道，轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)蛋白，可能使延遲整流鉀通道(Ik)功能下降，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載；LQTS7，8和13則分別是由內(nèi)向整流鉀通道(Ik1)功能下降，L型鈣通道(ICa-L)功能增加，以及乙酰膽堿依賴型鉀通道(IK,Ach)功能下降所導(dǎo)致。以上13型均使復(fù)極外向電流減少和(或)內(nèi)向電流增加，動(dòng)作電位時(shí)程(APD)及QT間期延長(zhǎng)。,28,★發(fā)生于兒童、年輕人，以

20、及運(yùn)動(dòng)、情緒等誘發(fā)的暈厥提示LQTS之可能?！镌贚QTS的病人中，長(zhǎng)短周期現(xiàn)象和T波電交替是出現(xiàn)Tdp的一個(gè)非常敏感的指標(biāo)?！镉行┗颊邥?huì)出現(xiàn)竇性停搏，是即將出現(xiàn)Tdp的危險(xiǎn)信號(hào)，尤其在LQT3病人。 LQTS誘發(fā)Tdp，主要是M層細(xì)胞的高密度晚INa和低密度Ito造成其APD較長(zhǎng)，使QT離散度增大，以及促發(fā)早期后除極所致。 也有報(bào)道LQTS可以誘發(fā)房顫。,29,LOTS 與Brugada 綜合征都可并發(fā)多

21、形性室速或心室顫動(dòng)，均有慢頻率依賴性。但是其機(jī)制不同。前者是由于不同肌層之間復(fù)極離散增大引起觸發(fā)活動(dòng)啟動(dòng)，而后者是由于心外膜動(dòng)作電位呈現(xiàn)全或無復(fù)極模式引起2相折返。,30,預(yù)后：與常見的LQTl-2相比，LQT3病人有更高的死亡率。而且，對(duì)LQTI和LQT2兩個(gè)亞型來講，突變?cè)谕ǖ赖鞍咨系哪承┨囟ㄎ恢门cQTc>500 ms一樣，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,31,LQTS應(yīng)采取合理的ICD、起搏和β受體阻滯劑，以及鉀鎂補(bǔ)充組合治療。在其治

22、療中最好針對(duì)不同類型予以“病因性”治療。,32,,,短QT綜合征 當(dāng)QT＜300ms時(shí)為短QT綜合征，是多基因遺傳性心律失常疾病，可致房顫、室速和室顫等而猝死。 短QT綜合征分三型（SQT1、SQT2、SQT3）。 最近發(fā)現(xiàn)短QT綜合征家族中編碼IKr和IKs電流通道的HERG(KCNH2)基因和KCNQ1基因存在錯(cuò)義突變。突變的通道持續(xù)開放，IKr或IKs電流增加，導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)限(APD)

23、縮短，在心電圖上表現(xiàn)為QTc縮短。 奎尼丁能明顯延長(zhǎng)短QT綜合征的QTc間期，提示這個(gè)藥物有潛在的治療作用。,33,Lenegre綜合征和Lev氏病,LEV氏病是心臟左側(cè)纖維支架硬化癥伴發(fā)的雙側(cè)束支阻滯癥；Lenegre病是種原因不明的心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)束支水平的特發(fā)性疾病。,34,Lenegre病與Lev?。ㄟM(jìn)行性傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙）：屬于鈉通道病。★L(fēng)enegre病SCNSA基因突變使鈉通道功能降低，失活加速，細(xì)胞除極

24、時(shí)Na+內(nèi)流減少，0相速度與峰值降低，從而導(dǎo)致幾乎全傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯。心電圖表現(xiàn)為QRS波增寬，雙束支阻滯，進(jìn)而發(fā)展為完全性AVB。 Lenegre病是由于鈉離子通道基因SCN5A的改變以及隨著年齡增長(zhǎng)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的硬化衰老共同作用所致。嚴(yán)重者需要起搏治療。 Lenegre病發(fā)病早可以從嬰幼兒開始，Lev病多見于老年人，可以出現(xiàn)與左側(cè)纖維支架硬化癥相關(guān)表現(xiàn)。比較嚴(yán)重的問題是早期患者可以沒有癥狀。,35

25、,Brugada綜合征機(jī)制及特征：Brugada綜合征18～30％檢測(cè)出SCN5A（鈉通道基因）。與一過性顯著外向電流（Ito）或內(nèi)向鈣電流（ICa）減少，以及內(nèi)向INa恢復(fù)加速有關(guān)。內(nèi)向INa與Ito的異常導(dǎo)致1相復(fù)極未內(nèi)外離子流產(chǎn)生新平衡點(diǎn)，外膜平臺(tái)期消失，從而引起內(nèi)外膜下心肌動(dòng)作電位時(shí)程不一致，造成復(fù)極和不應(yīng)期離散度增大，促發(fā)2相折返而誘發(fā)室速、室顫。GPD1L是Brugada綜合征的另一個(gè)基因，主要是降低心臟鈉通道內(nèi)向離子流。右

26、室外膜細(xì)胞動(dòng)作電位2相切跡加深，從而產(chǎn)生ST段抬高。Brugada征ST-T圖形特征雖然與RBBB圖形近似，但是其原理不同：前者是右室內(nèi)外膜下心肌動(dòng)作電位的電位差所導(dǎo)致，后者是右束支傳導(dǎo)異常所致。Rodríguez-Mañero等的研究提示房顫可以是隱匿性Brugada綜合征的首發(fā)表現(xiàn)。,36,兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）： 多在運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)后暈厥、猝死，好發(fā)于無器質(zhì)性心臟病的年輕人。常染色體顯性遺傳者C

27、PVT與RyR2基因受累。高濃度兒茶酚胺使該基因過度開放，大量鈣離子外流，細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子異常增加，導(dǎo)致鈣超載，誘發(fā)后除極。隱性遺傳者與貯鈣蛋白2（CASQ2）有關(guān)，也可誘發(fā)后除極。CPVT一般不被程序刺激誘發(fā)，但容易被運(yùn)動(dòng)與兒茶酚胺類藥物所誘發(fā)。常見雙向性室速，其心臟結(jié)構(gòu)多正常。CPVT發(fā)作間歇期的心電圖可能正常，或者僅出現(xiàn)早搏、竇緩等。,37,Timothy綜合征 主要表現(xiàn)為致死性心律失常、蹼狀指趾、先天性心臟病、認(rèn)知異

28、常和自閉癥。Timothy綜合征的致病基因?yàn)長(zhǎng)型鈣通道基因Cav1.2。,38,竇房結(jié)功能不全(SND) SND原因不明者較多，最近研究發(fā)現(xiàn)，HCN4是特發(fā)性SND的致病基因之一。,39,心臟鈉離子通道重疊綜合征SCN5A突變可同時(shí)導(dǎo)致LQT3和Brugada綜合征，也可以同時(shí)產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯和Brugada征。夜間猝死綜合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome）傾向?qū)儆谔厥忸?/p>

29、型的Brugada征，致病基因?yàn)镾CN5A。Bczzina等報(bào)道一家族，家族成員發(fā)生夜間猝死，呈現(xiàn)QT延長(zhǎng)和Brugada綜合征：分子基礎(chǔ)為SCN5A羧基端天冬氨酸殘基的插入，導(dǎo)致鈉離子流去極化延長(zhǎng)和失活加速。將其命名為鈉離子通道重疊綜合征。,40,儲(chǔ)蛋白病(calsequestrin disease) 臨床表現(xiàn)類似兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速。儲(chǔ)蛋白病的致病基因之一為CASQ2。,41,家族性心房顫動(dòng) 據(jù)統(tǒng)

30、計(jì)原因不明房顫占房顫的36％。在心中鉀離子通道基因KCNQ1中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)改變氨基酸編碼的錯(cuò)義突變；經(jīng)過轉(zhuǎn)基因技術(shù)和細(xì)胞電生理學(xué)手段證明該變異體是致病突變 KCNQ1基因?yàn)榉款澲虏』?。?jīng)過進(jìn)一步篩查，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)無血緣關(guān)系的房顫家系患者21號(hào)染色體上的KCNE2發(fā)生了錯(cuò)義突變。并發(fā)現(xiàn)該突變體對(duì)背景鉀電流具有“功能獲得”（gain of function）性效應(yīng)。這種“功能獲得性”突變最終縮短心房心肌細(xì)胞APD間期和有效不應(yīng)期，啟動(dòng)和維持房顫

31、。,42,獲得性離子通道病,43,心肌缺血與心肌梗死：心肌缺血時(shí)Iks、Ito、IK1的電流幅度降低，離子通道重構(gòu)，APD延長(zhǎng)，利于早后除極發(fā)生。AMI后以折返為主的室性心律失常，是其猝死的主要原因。 AMI后梗死區(qū)各部位存活心肌INa、Ito、IK1電流下降。鈉通道、L型鈣通道、Ito和內(nèi)向整流性鉀電流通道活性受到抑制，膜電位降低，0相上升速率下降而傳導(dǎo)減慢，APD縮短及復(fù)極異常，是AMI發(fā)生室性心律失常的離子機(jī)制。

32、 劉兵等對(duì)冠脈結(jié)扎3周后的兔左室非梗死區(qū)心肌細(xì)胞用膜片鉗技術(shù)，通過對(duì)兔MI組及偽手術(shù)組單個(gè)心室肌細(xì)胞ICa-L和Ito 的比較研究：MI后3周非梗死區(qū)心室肌細(xì)胞肥大，Ito密度減小，ICa-L峰值增大，ICa-L密度不變，各自離子流的I—V曲線形態(tài)無變化，這可以解釋非梗死區(qū)心室肌細(xì)胞APD的延長(zhǎng)。,44,離子通道研究改變了對(duì)心肌梗死時(shí)ST段抬損傷電流原理的認(rèn)識(shí)。復(fù)極期產(chǎn)生跨室壁電位差，從而表現(xiàn)為ST段抬高。 缺血性J波

33、和ST段抬高均與Ito電流增強(qiáng)有關(guān)。當(dāng)其僅影響1相時(shí)出現(xiàn)單純?nèi)毖訨波，當(dāng)其影響持續(xù)到2相時(shí)，缺血性J波與ST段抬高將會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。 結(jié)扎冠脈后可以立即出現(xiàn)明顯的一過性J波，超急性期也可見到一過性J波，提示此種J波可能為心肌梗死超急性期的表現(xiàn)。在惡性心律失常發(fā)生前也可見到J波。,45,心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度會(huì)隨著收縮期和舒張期的交替變化而波動(dòng)，從而改變APD。因此，心梗后缺血區(qū)的鈣瞬變會(huì)帶來區(qū)域性的APD和不應(yīng)期的改變，在體表心

34、電圖上則表現(xiàn)為T波電交替。,46,心肌缺血與再灌注心律失常：心肌缺血及再灌注期間可出現(xiàn)嚴(yán)重的室性心律失常。在模擬缺血再灌注的實(shí)驗(yàn)條件下可發(fā)生2相折返。因此認(rèn)為由Ito介導(dǎo)的2 相折返很可能是心肌缺血及再灌注心律失常的發(fā)生機(jī)制。此外，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高在心肌缺血及再灌注心律失常中亦起著重要作用。,47,心力衰竭與離子通道異常：心衰時(shí)同時(shí)存在結(jié)構(gòu)與離子流重構(gòu)。 ★Ito、Kks和Ik1減弱使APD延長(zhǎng)導(dǎo)致LQTS，為此心衰傾向于發(fā)生多種

35、室性心律失常。 Ito減弱主要發(fā)生于轉(zhuǎn)錄水平，而且內(nèi)膜下較心外膜明顯；心衰時(shí)ICa-L密度保持不變或明顯減少。 心衰APD和QT間期延長(zhǎng)，容易引起早期后除極、多形性室速，Tdp和猝死。心衰時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高，鈉鈣交換電流加強(qiáng)，可促發(fā)延遲后除極發(fā)生。增加Ikr能減少心衰患者的QT延長(zhǎng)和離散。,48,獲得性長(zhǎng)QT綜合征：獲得性長(zhǎng)QT綜合征常見病因有心律失常（快速或緩慢）、電解質(zhì)紊亂、心肌肥厚、心肌缺血、腦血管疾病，及藥物等。在

36、這些致病因素的影響下，可以使原來正常的QT間期延長(zhǎng)，形成長(zhǎng)QT綜合征，常伴有T波形態(tài)變化。 其原因是上述多種因素造成外向鉀電流減弱和/或內(nèi)向鈉電流及鈣電流增強(qiáng)，造成總復(fù)極電流減弱，會(huì)使APD和QT間期延長(zhǎng)。 為此對(duì)于上述疾病要及早預(yù)防發(fā)生心肌嚴(yán)重?fù)p害，要特別注意藥物和電解質(zhì)紊亂引起者。要特別注意獲得性長(zhǎng)QT綜合征很容易被忽略的嚴(yán)重局面。,49,藥物性LQTS：藥物可作用于LNa、Ikr、Iks、Ik1和ICa-L離子流，多數(shù)藥物

37、通過阻滯KCNH2通道引起QT延長(zhǎng)，主要源于抗心律失常等藥物。容易引發(fā)Tdp、暈厥猝死。與其阻斷鈉或鉀通道有關(guān)?？岫∈且痖L(zhǎng)QT的鈉通道阻滯劑，其Tdp發(fā)生率1.5～8％。鉀通道阻滯劑阻斷鉀離子外流，使APD延長(zhǎng)，誘發(fā)早期后除極，出現(xiàn)QT延長(zhǎng)及Tdp，尤其是Ikr阻斷劑。3200例接受索他洛爾治療心律失常臨床觀察發(fā)現(xiàn)：致心律失常率為2.4％，其中絕大多數(shù)為QT延長(zhǎng)導(dǎo)致的Tdp。鉀通道阻滯劑與長(zhǎng)QT的危險(xiǎn)因素包括女性、持續(xù)性心律失常史、

38、左心功能受損和藥物劑量過大。研究表明，HERG基因是藥物的引起QT延長(zhǎng)致獲得性LQTS和Tdp但主要作用部位。,50,心肌病 致心律失常性右心室發(fā)育不良、肥厚性心肌病、原發(fā)性擴(kuò)張性心肌病等，均是以心律失常高發(fā)、高猝死為特點(diǎn)的心臟病。這些疾病的部分患者往往心電變化在前，而后才有相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變。因此離子通道病變可能參與了發(fā)病過程。,51,致心律失常性右室發(fā)育不良(ARVD arrhythmogenic right ven

39、tricular cardiomyopathy /dysplasia，ARVC /D) 特發(fā)性右室流出道室速(RVOT) ARVD者右室心肌被纖維-脂肪組織替代，室壁變薄、心臟擴(kuò)大。，主要表現(xiàn)為心悸( 右室起源室性心律失常) 、暈厥和心源性猝死表現(xiàn)為室性心律失?；蜮?。心電圖呈右束支阻滯，右胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置，常伴Epsilon 波，易并發(fā)室早及單形性左束支阻滯型室速。Epsilon波是致心律失常性右室發(fā)育不良較特異的指標(biāo)之

40、一。 復(fù)極異常并發(fā)生2 相折返可能是導(dǎo)致心律失常性右室發(fā)育不良包括特發(fā)性右室流出道室速發(fā)生的共同機(jī)制。Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2天常規(guī)心電圖，V2導(dǎo)聯(lián)ST段呈現(xiàn)明顯的鞍背狀抬高，類似Bragada綜合征ST段變化。,52,Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2d常規(guī)心電圖，V2導(dǎo)聯(lián)ST段呈現(xiàn)明顯的“鞍背”狀抬高，類似Bragada綜合征V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段變化。而且致命性室速常發(fā)生在夜間，此時(shí)迷走神

41、經(jīng)張力增高，可引起部分心肌APD和不應(yīng)期延長(zhǎng)，導(dǎo)致2相折返的發(fā)生。因此，復(fù)極異常并發(fā)生2相折返可能是ARVD包括RVOT以及Brugada綜合征室性心律失常發(fā)生的共同機(jī)理。,53,擴(kuò)張性心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM) 研究發(fā)現(xiàn)編碼心臟離子通道的基因缺損會(huì)破壞心臟耐受應(yīng)激的能力。ABCC9突變破壞心臟KATP通道，后者調(diào)節(jié)膜的電壓-依賴功能，以適應(yīng)細(xì)胞的能量需要，從而耐受應(yīng)激。ABCC9突

42、變改變KATP通道的調(diào)節(jié)亞單位SUR2A，通過SUR2A的水解，造成代謝信號(hào)解碼。這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解心力衰竭的分子機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上研制出心力衰竭的新治療方法。,54,缺血預(yù)適應(yīng) 缺血預(yù)適應(yīng)可縮短MI患者的QTd，減少?gòu)?fù)雜室性心律失常。其機(jī)制可涉及到多種離子通道、受體跨膜傳遞系統(tǒng)，以及不同效應(yīng)器等多個(gè)環(huán)節(jié)。KATP通道被認(rèn)為是缺血預(yù)適應(yīng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的重要效應(yīng)因子，不僅介導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)的早期效應(yīng)，也參與延遲心肌

43、保護(hù)的調(diào)節(jié)。除了心肌細(xì)胞膜外，在胞內(nèi)各種細(xì)胞器膜，如線粒體膜上也存在KATP通道。最新研究表明線粒體膜KATP通道在缺血預(yù)適應(yīng)中起重要作用。,55,高血壓 鈣通道阻斷劑能有效地舒張血管，治療高血壓；鈉通道病變可引起以高血壓為主要表現(xiàn)的Liddle綜合征；鉀通道功能改變可影響血管的舒縮功能；Ⅱ型糖尿病人群約40%~50%伴有高血壓，近年證實(shí)鉀通道病變是Ⅱ型糖尿病的主要機(jī)理之一；已發(fā)現(xiàn)高血壓病患者紅細(xì)胞內(nèi)低

44、鉀、低鎂、高鈉。這些現(xiàn)象都高度提示離子通道病變參與高血壓的發(fā)病過程。,56,目前發(fā)現(xiàn)各種血管床和血管平滑肌中有4類K+通道表達(dá)KV(電壓依賴K+通道)、KATP(ATP敏感K+通道)、BKCa(Ca2+激活K+通道)和KIR(內(nèi)向整流K+通道)。這些K+通道表達(dá)及功能改變，調(diào)節(jié)K+外流、膜電位高低和[Ca2+]i的水平，決定著血管張力。血管平滑肌細(xì)胞膜K+通道開放時(shí)，K+的外流增加，引起膜電位超極化，通過關(guān)閉電壓依賴性Ca2+通道，減少

45、Ca2+內(nèi)流，血管擴(kuò)張；反之，關(guān)閉K+通道引起膜電位除極化，開放電壓依賴性Ca2+通道，增加胞漿中Ca2+濃度，血管收縮。,57,房顫所致的心房不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)限（APD）縮短的主要機(jī)制是由于一過性外向K+流（Ito）、L型Ca2+流（ICa-L）和內(nèi)向Na+流減少。ICa （ICa-L） 減少可能為房顫的發(fā)生機(jī)制。 房顫的動(dòng)物模型顯示，心房不同部位的動(dòng)作電位不同，在動(dòng)作電位時(shí)限最長(zhǎng)的區(qū)域，有較高密度的ICa（LCa-L

46、）；在動(dòng)作電位1期振幅較小的區(qū)域有較低密度的Ito。這些離子通道的異常使心房組織產(chǎn)生混亂性折返。 Van Wagoner等檢測(cè)慢性房顫患者的離子流改變，發(fā)現(xiàn)外向K+流（Ito和Iks）均減少，內(nèi)向K+流（Ik1）增加。,房顫與離子活動(dòng)異常的關(guān)聯(lián),58,Yue等研究了快速心房起搏致房顫動(dòng)物模型的電生理變化，發(fā)現(xiàn)心房動(dòng)作電位平臺(tái)期消失，幅度降低，這種動(dòng)作電位的改變與心房顫動(dòng)患者心房細(xì)胞動(dòng)作電位改變一致?？焖俜款潟r(shí)APD為適應(yīng)于

47、快心率而內(nèi)向ICa-L和INa電流減弱和外向電流IK(Ach)增強(qiáng)，使APD和不應(yīng)期縮短。但這種變化易促進(jìn)房顫發(fā)生加重，即“AF to AF”。 Yue等又用斑片鉗技術(shù)檢測(cè)心房肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Ito和ICa均減少，因此認(rèn)為ICa減少可能為房顫的發(fā)生機(jī)制?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)AF-1到AF-9型遺傳性房顫。,59,肺靜脈肌袖組織與心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位離子流的區(qū)別,房顫的異位興奮灶90%以上源于肺靜脈肌袖組織。心房和肌袖組織動(dòng)作電位和Ito特性無顯著

48、差異，但肌袖細(xì)胞ICa-L較心房肌細(xì)胞者小。經(jīng)異丙腎灌注后，兩者差異顯著：肌袖細(xì)胞APD90和APD50增大，Ito減?。恍姆考〖?xì)胞的APD90和APD50減小，Ito增大；二者ICa-L均增大，肌袖細(xì)胞增大幅度較心房肌細(xì)胞者為大。,60,藥物與離子通道病,61,藥物對(duì)離子通道的影響,Ⅰ類抗心律失常藥物：Na+ 通道阻滯劑可通過抑制INa，使Ito密度相對(duì)增加，導(dǎo)致心外膜心肌動(dòng)作電位復(fù)極離散度增大引起2相折返?？岫∈且痖L(zhǎng)QT的鈉通道

49、阻滯劑，使用奎尼丁中，Tdp發(fā)生率1.5～8％；Ⅱ類抗心律失常藥物：β受體阻滯劑可能降低ICa-L，抑制起搏電流而減慢心率，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，并抑制觸發(fā)活動(dòng)。長(zhǎng)期口服對(duì)病態(tài)心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間可能縮短，從而降低其復(fù)極離散度，提高致顫閾值。,62,Ⅲ類抗心律失常藥物：Ⅲ類抗心律失常藥主要延長(zhǎng)APD和有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)心肌復(fù)極。索他洛爾和胺碘酮作用較復(fù)雜，除Ⅲ類抗心律失常作用外，還有Ⅱ類抗心律失常作用，后者還具有Ⅰ類和Ⅳ類抗心律失常作用。Ⅲ類藥

50、物主要為Ikr等鉀離子通道抑制劑，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，同時(shí)可延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，并可延長(zhǎng)折返波長(zhǎng)。為此可以終止各種微折返，用以治療房顫、房速、室顫、室速等。,63,Ikr為心率減慢時(shí)的主要復(fù)極電流。復(fù)極減慢時(shí)其延長(zhǎng)QT作用更明顯，Tdp發(fā)生率高，因此在使用中應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)心率和QT間期。 Iks為心率加快時(shí)的主要復(fù)極電流，為此在心率加快時(shí)Iks阻滯劑作用加大，表現(xiàn)為使用依賴，但尚無選擇性Iks阻滯劑。 胺碘酮為I

51、kr和Iks的混合性阻滯劑，對(duì)QT間期并不因?yàn)樾穆蕼p慢而更延長(zhǎng)，Tdp誘發(fā)機(jī)率相對(duì)較小。,64,單純Ⅲ類抗心律失常藥特異阻斷延遲整流鉀電流Ikr，如Dofetilide及鉀離子通道阻滯劑如Ibutilide、Azimilide等（多菲利特，伊布利特，阿奇利特）。 Ibutilide增加平臺(tái)期緩慢內(nèi)流性鈉流和抑制外向復(fù)極鉀流（主要為Ikr），從而延長(zhǎng)房室復(fù)極。Ibutilide誘導(dǎo)的內(nèi)向電流是通過L型鈣通道的鈉電流，這可能

52、是其抗心律失常作用的機(jī)制。 Azimilide也阻斷L型鈣電流和鈉電流。 上述三種藥均可延長(zhǎng)QTc間期，并且呈劑量依賴性。Ibutilide和Dofetilide不加重心衰，甚至Dofetilide可略為提高心功能，使肺毛細(xì)血管楔壓下降，增加左室壓力變化率dp/dt。上述3種藥均存在不同程度的逆頻率依賴性，心率快時(shí)作用減弱，心率慢時(shí)作用增強(qiáng)，容易誘發(fā)Tdp。,65,Ⅳ類抗心律失常藥物：鈣離子拮抗劑可以抑制I

53、 Ca-L，終止竇房結(jié)和房室結(jié)相關(guān)的折返性心動(dòng)過速。對(duì)早期后除極和晚期后除極電位及I Ca-L流參與的心律失常有治療作用。源自左室的特發(fā)性室速，維拉帕米治療有效。,66,中藥與離子通道,1.鈉通道阻滯：苦參、甘松、三七等；2.鈣通道阻滯：小檗堿、丹皮等；3.鉀通道阻滯：山莨菪堿、苦參堿、延胡索堿等；4.β受體阻滯：葛根、淫羊藿等；5.β受體興奮：麻黃、附子、去甲烏藥堿；6.強(qiáng)心性中藥：夾竹桃、福壽草、附子等；,67,董晞等用乳

54、鼠心肌細(xì)胞，觀察人參皂苷Rb1和Re分別與鳥頭堿配伍使用后乳鼠心肌細(xì)胞上清心肌酶譜的改變。人參皂苷Rb1和Re可有效對(duì)抗由鳥頭堿導(dǎo)致的心肌酶譜改變，同時(shí)，可以對(duì)抗鳥頭堿所致的鈣離子通道基因Cav1.2 mRNA表達(dá)上調(diào)，可能與人參皂苷減輕了鳥頭堿所致的心肌細(xì)胞損傷和改善鈣離子通道異常表達(dá)有關(guān)。,68,Burashnikov和Alexander Burashnikov等通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈灌注不同濃度的穩(wěn)心顆粒前后，記錄房室的AP

55、D和心電圖。穩(wěn)心顆粒對(duì)心房的作用明顯高于心室，表現(xiàn)為心房APD縮短，有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)性。穩(wěn)心顆粒能夠更加顯著地降低心房肌APD最大上升速度、增大舒張期刺激閾，提示其阻斷了INa電流。,69,李楊等觀察益心定悸方防治組、胺碘酮對(duì)照組與模型組比較，心肌細(xì)胞ICa-L表達(dá)減低(P＜0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。認(rèn)為益心定悸方能夠阻斷Ca2+通道，抑制Ca2+離子過度內(nèi)流。肥厚心肌可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜Ikr和I

56、ks明顯增強(qiáng)，APR延長(zhǎng)，可由折返機(jī)制形成快速性心律失常促發(fā)室顫，增加猝死危險(xiǎn)。 唐昱等的研究顯示，丹參酮Ⅱ-A具有異搏停L型鈣通道阻斷作用，降低肥厚心肌細(xì)胞上Ikr和Iks密度。 于鋒等采用L-甲狀腺素誘發(fā)豚鼠心肌病模型，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿明顯阻斷肥厚心肌細(xì)胞中異常增大的Ikr和Iks。,70,燈盞花素(breviscapine)是從菊科植物燈盞花中提取的黃酮類有效成分，是燈盞花甲素和乙素的混合物，以燈盞花乙素為主

57、。除具有改善心腦供血作用外，發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用。通過膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能夠抑制心肌細(xì)胞Ito，呈濃度依賴性和電壓依賴性，對(duì)Ikl 無明顯影響，這可能是其抗心律失常作用的重要機(jī)制之一。在豚鼠心肌細(xì)胞燈盞花素可以阻斷L-型鈣電流(ICa)和增加延遲整流鉀電流(Ito)。上述研究體現(xiàn)燈盞花素屬于多通道阻滯劑。,71,在500 ms 去極化的實(shí)驗(yàn)條件下，葛根素使不同去極化水平時(shí)的Ikl瞬間電流及穩(wěn)態(tài)電流均明顯下降. 隨著藥物劑量