1、1,兒童侵襲性肺部真菌感染診治,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組 《中華兒科雜志》編輯委員會,2,侵襲性肺部真菌感染定義,肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位， 侵襲性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infections, IPFIs）指真菌侵入氣管支氣管及肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過敏引起的肺部病變。,3,,,IPFI 診斷,,,,,,,宿主(高危)因素,組織病理學,微生

2、物學證據(jù),臨床證據(jù),,,,,分級診斷模式,確診,臨床診斷,擬診,診斷依據(jù),三個級別,4,侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素,,5,宿主因素－原發(fā)性免疫功能缺陷病,各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病. 慢性肉芽腫病的診斷線索: 卡介苗接種處化膿或接種腋窩鈣化, 肛周膿腫, 淋巴結或皮膚化膿, 肺部感染,6,宿主因素,早產 3個月以下小嬰兒 念珠菌感染,7,宿主

3、因素－繼發(fā)性免疫功能低下,外周血中性粒細胞減少、長期應用廣譜抗生素激素以及其它免疫抑制劑、艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征、麻疹病毒等病毒感染后,8,宿主因素－侵入性操作,留置血管內導管、尿管、氣管插管或氣管切開、腹膜透析和血液凈化治療等，機械通氣，全胃腸外營養(yǎng),9,宿主因素－原發(fā)-環(huán)境因素,免疫功能正常個體，由于吸入大量真菌孢子超過機體抵抗力而發(fā)病，多見于肺隱球菌病，其次是侵襲性肺曲霉菌病,10,診斷依據(jù)－臨床依據(jù),1、發(fā)熱、咳嗽

4、和肺部體征經抗生素治療無好 轉或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征 2、影像學提示肺部病變經抗生素治療無好轉或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤影,11,提示侵襲性肺曲霉病的影像學征象,早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halo sign)； 數(shù)天后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月形空氣征(air-crescent sign)。,12,曲霉也可引起侵襲性支氣管感染 肺

5、部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腦、腎,13,提示肺隱球菌病的影像學征象,免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實變，單側或多側，與其他病原體肺炎難以區(qū)別； 免疫功能正常的兒童，多見結節(jié)狀陰影，單發(fā)或多發(fā)，常位于胸膜下，大小不一； 彌漫性類似粟粒陰影或間質病變見于全身播散。 氣管支氣管旁淋巴結腫大者等較少見。,14,提示肺念珠菌病的影像學征象,結節(jié)實質影和（或）大片狀實變，少有空洞形成。

6、 血行感染或由肺發(fā)生播散者，多呈彌漫粟粒狀陰影。,15,,念珠菌也可引起侵襲性支氣管感染 近來發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性念珠菌增多, 細菌或支原體引起的重癥肺炎繼發(fā) 肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫,16,提示肺孢子菌肺炎的影像學,雙肺磨玻璃陰影,17,診斷依據(jù)－微生物學證據(jù),有臨床診斷意義的微生物學檢查 有確診意義的微生物學檢查,18,有確診意義的微生物學證據(jù),（1）肺組織真菌培養(yǎng)陽性；（2

7、）胸腔積液等無菌部位真菌培養(yǎng)陽性；（3）血液真菌培養(yǎng)陽性(曲霉和除馬尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體；（5）胸腔積液和血液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。,19,有臨床診斷意義的微生物學證據(jù),（1）合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同種真菌；（2）支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱

8、球菌；（4）血液標本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次吸光指數(shù)（I）值>0.8或單次I 值 >1.5；（5）血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續(xù)2次陽性；（6）血液或支氣管肺泡灌洗液隱球菌抗原陽性。,20,G 試驗,1-3-β-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結果陰性隱球菌,毛

9、霉菌感染G試驗假陰性,21,(1→3)-β-D-葡聚糖檢測,假陽性 沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導致假陽性？,22,G test,特點：在2小時內可以得到結果，有利于快速診斷，但費用較貴。假陽性：應用含內毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、輸入血漿成分、術中應用明膠海

10、綿、輸入白蛋白或球蛋白等。陽性結果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲病人結果可能為陽性，曲霉球病人的標本結果不一致。,23,GM test：,GM（半乳甘露聚糖）是真菌細胞壁的多糖成分，真菌在組織中生長過程中將GM釋放入血，通過檢測GM抗原從而有助于診斷侵襲性曲霉菌感染?？蓪ρ?、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標本進行檢測，目前可應用兩種技術，即乳膠顆粒凝聚試驗和ELISA（后者更敏感）。,24,

11、影響GM檢測的因素,宿主曲霉菌疾病譜高危患者的治療GM的其它來源GM的循環(huán)動力學抗GM抗體真菌曲霉菌種類？營養(yǎng)情況GM釋放的動力學？,策略采樣頻率標本種類陽性定義試驗設計方法Cut-off方法/實驗室內差異手工 vs 自動化,25,假陽性,同抗生素使用相關的假陽性可能同新生兒腸道內的菌群有交叉反應（Bifidobacterium bifidum）實體器官移植,26,GM假陽性,假陽性：除了侵襲性

12、曲霉病外導致的GM檢測陽性 - 食物 - 抗生素 - 其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團的交叉反應 - 雙歧桿菌脂多糖 - 隱球菌,27,GM與β內酰胺類抗生素,GM與哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、青霉素V有交叉反應交叉反應方式：>2.0(65.7%)，0.

13、5-1.5(35.7%)，不定(14.3%),28,雙歧桿菌,交叉反應：革蘭氏陽性菌細胞壁上的脂多糖脂多糖含有β-1,5-呋喃半乳糖側鏈母乳喂養(yǎng)、含雙歧桿菌的制劑、肺炎鏈球菌,29,GM test,粘膜炎、細胞毒性化療藥物應用均可能導致假陽性；,30,GM test價值,動態(tài)前瞻性監(jiān)測異體造血干細胞移植受體內GM抗原血癥。陽性及陰性預測值分別為94.4%和98.8%。發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽

14、性要先于影像學表現(xiàn)一周左右。,Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186:1297–1306.,,31,隱球菌抗原檢測,隱球菌莢膜多糖抗原 采用乳膠

15、凝聚實驗 可測定血液或支氣管肺泡灌洗液、腦脊液,32,隱球菌抗原檢測,假陽性極少，與類風濕因子交叉假陰性與感染部位有關 單獨肺部，陽性率低，約50% 血行播散時如腹腔、腦部病變陽性率高，達到98%以上。,33,診斷依據(jù)-組織病理學,存在真菌感染的病理改變，注意鑒別 發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***,34,組織病理學證據(jù),肺組織標本進行組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。,3

16、5,診斷標準,IPFI的分級診斷標準診斷級別 宿主因素a 臨床證據(jù) 微生物學 組織病理 確診 ＋ ＋ ＋ ＋臨床診斷 ＋ ＋ ＋ － 擬診 ＋

17、 ＋ or ＋ －a:原發(fā)感染者可無宿主因素 注：①②③,,,36,注：①,兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時可無宿主高危因素，應根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學、組織病理學證據(jù)以及免疫功能檢查,37,注： ②,痰標本真菌培養(yǎng)陽性率較低，懷疑真菌感染時，應反復深吸合格標本進行真菌培養(yǎng)，有條件者，盡量進行BALF真菌培養(yǎng),38,注： ③,念珠菌和

18、曲霉可引起侵襲性支氣管真菌感染，影像學主要表現(xiàn)為中央支氣管和細支氣管炎征象，如肺紋理增多，小葉中心性結節(jié)，樹芽征，細支氣管壁增厚、小斑片陰影,39,二 IPFI的治療,1.預防治療和目標預防 2. 擬診治療（經驗治療） 3. 臨床診斷和確診治療,40,IPFIs的治療,1．一般預防：包括醫(yī)院感染控制技術措施和抗真菌藥物預防。目前兒科公認的抗真菌藥物預防適應證為：粒細胞減少的血液系統(tǒng)患兒、造血干細胞移植以及慢性肉芽腫患兒。

19、2．靶向預防：在高?；颊哳A防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預防肺孢子菌肺炎。,41,IPFIs的治療,3．擬診治療：高危真菌感染患兒，臨床和影像學表現(xiàn)提示真菌感染（擬診）時，在積極尋找病因同時，應開始經驗性抗真菌治療。常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。4.臨床診斷治療：即先發(fā)治療，患兒符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強的選擇性用藥指征。5．確診治療：即

20、靶向治療，針對確診患兒，應依據(jù)真菌種類、藥敏結果、病情輕重以及患兒的耐受性選擇用藥。,42,肺念珠菌病的治療,病情較輕者或對氟康唑敏感者，首選氟康唑。 對耐氟康唑者或病情較重者（合并播散、繼發(fā)肺部念珠菌病、血流動力學改變等），應用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可聯(lián)合5 -氟胞嘧啶(5-FC)、或應用卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑。 對于克柔和光滑念珠菌感染，如無藥物敏感試驗的條件，原則上首選卡泊

21、芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。,43,侵襲性肺曲霉病的治療,可選擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。氟康唑對肺曲霉感染無效。 兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。目前認為病情較重者，可首選伏立康唑?？ú捶覂暨m用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時的治療。,44,肺隱球菌病的治療,對于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。 重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球

22、菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應用兩性霉素B，并聯(lián)合5-FC，待病情好轉后改用氟康唑維持治療。,45,肺接合菌病的治療,目前惟一有效的治療是兩性霉素B, 或聯(lián)合5-FC使用。,46,肺孢子菌肺炎的治療,TMP-SMZ是首選藥物,療程2～3周。 卡泊芬凈對肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。,47,肺組織胞漿菌病,病情較輕者，可選用氟康唑、伊曲康唑等治療。 重癥患者首選兩性霉素B，有效后改用伊曲康唑

23、維持治療。也可用兩性霉素B全程治療。,48,不明病原治療,二性霉粟伏立康唑卡泊芬靜,49,三 附件,1.兒科應用抗真菌藥物的劑量問題2.治療患兒的用藥終點,50,兒科應用抗真菌藥物的劑量問題,氟康唑新的抗真菌藥物，多數(shù)的說明書沒有明確規(guī)范兒科的用藥劑量，有的還明確指出“尚無用于兒童的資料，除非用藥益處大于潛在危險時，不得用于兒童”。以下所列部分藥物的劑量，是兒科臨床醫(yī)生為挽救患兒生命，在家屬簽署知情同意書后，經臨床實踐

24、探索的經驗劑量,51,氟康唑,1.適應癥：隱球菌和念珠菌屬（對光滑念珠菌為剤量依賴敏感，對克柔念珠菌無活性），對曲菌感染無效。2.本品在16 歲以下少年兒童體內的血漿半衰期與成人不同，其他藥代動力學參數(shù)與成人相似，故對不同年齡兒童推薦劑量如下： ① >4 周的患兒：粘膜真菌感染： 3mg/kg.d，每日給藥一次；深部系統(tǒng)真菌感染： 6mg/kg.d，每日給藥一次；嚴重威脅生命的感染：12mg/kg.d，每日給藥一次 ②

25、 2－4 周的患兒：kg 體重劑量同上，每2 天給藥一次 ③ <2 周的患兒：kg 體重劑量同上，每3 天給藥一次,52,伊曲康唑,1. 適應癥：曲菌病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。對鐮刀霉菌活性低，毛霉菌無效2. 用法：6mg/kg.次，前2日每日2次，以后改為每日1次?？诜苿┟咳?5mg/ kg ，分2次服用,53,伏立康唑,適應癥：曲菌病、念珠菌病，鐮刀霉菌病。對接合菌無活性2. 用法： 2－1

26、2歲 靜脈用7mg/kg.次 q12h；或第一天6mg/kgIV q12h,隨后4mg/kg IV q12h?？诜∮?0kg，100mg.次，q12h，大于40kg，200mg.次，q12h,54,卡泊芬凈,1. 適應癥：念珠菌屬和曲霉菌屬。對隱球菌和鐮刀霉菌屬以及毛霉菌屬無活性。2. 兒童第一天3mg/kg.d，第二天后用1mg/ kg.d ,由于療效不理想，后改為2mg/kg.d 獲得了較好療效.或50 mg/m2.d.,55

27、,兩性霉素B及其脂質復合物,兩性霉素B 0.5-1mg/kg.d 兩性霉素B脂質復合物（ABLC）3-5mg/kg.d,56,三 附件,1.兒科應用抗真菌藥物的劑量問題2.治療患兒的用藥終點,57,附件-用藥終點,療效判斷標準： 痊愈:感染癥狀和體征消失,X線胸片肺部病變完全消失,真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性 有效:感染癥狀及體征明顯好轉, X線胸片肺部病變大部分或基本消失,真菌鏡檢陰性或可見少量破碎變性的菌體,真菌培

28、養(yǎng)陰性 無效:感染表現(xiàn)無好轉甚至惡化,胸片肺部病變未消失,真菌鏡檢和培養(yǎng)仍為陽性,58,附件-用藥終點,抗真菌治療的時間長短，因病情而異，患真菌病的患兒一般均在免疫功能低下的情況下發(fā)病，給藥時間不宜過短，一般要6～12周，甚至更長?？傊?，要對病情進行綜合分析，要追蹤觀察，要個體化，不可千篇一律,59,,,yes,,yes,“Probable”IFD,Clinical evidence of IFD,Patient,Scheme