1、化療相關(guān)性腹瀉的治療,長 海 醫(yī) 院 腫 瘤 科李 平,生理基礎(chǔ),正常人每天攝入的水分和各種消化腺及胃腸粘膜上皮細(xì)胞分泌的消化液總量約9L；空腸吸收水分3～5L；回腸2～4L；結(jié)腸1～2 L；最終隨糞便排出的水分100～150ml。由于腸道吸收水分的潛力強(qiáng)大，所以正常人糞便的含水量一般是穩(wěn)定的。,發(fā)病基礎(chǔ),胃腸道的分泌、消化、吸收和運(yùn)動等功能發(fā)生障礙或紊亂，以致分泌量增加，消化不完全，吸收量減少和(或)動力加速等，最終導(dǎo)致

2、糞便稀薄，可含滲液，大便次數(shù)增加而形成腹瀉。,定義,腹瀉(diarrhea)：指排便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄，或帶有粘液、膿血便或未消化的食物。具體指標(biāo)：解液狀便，每日三次以上，或每日總量大于200克，含水量大于80%。,分類（一）,一、急性腹瀉起病急，病程2~3周，多為感染所致；二、慢性腹瀉起病緩，病程常在2個月以上，病因復(fù)雜。,分類（二）,一、滲透性腹瀉：由于服用不易吸收的物質(zhì)，阻礙腸道對液體的吸收；二、分泌性腹瀉：腸道粘膜分泌

3、過多液體；三、滲出性腹瀉：血漿、粘液、膿血的滲出；四、動力性腹瀉：腸蠕動亢進(jìn)，造成腸腔內(nèi)物質(zhì)與腸壁接觸時間減少，而降低吸收；五、吸收不良性腹瀉：腸粘膜吸收面積減少或吸收障礙。,分類（三）,一、治療相關(guān)性腹瀉1、化療相關(guān)性腹瀉（Chemotherapy-Induced Diarrhea，CTID） 2、放療相關(guān)性腹瀉3、抗生素相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉,,,化療相關(guān)性腹瀉典型的臨床表現(xiàn),CID患者的典型臨床表現(xiàn)主要為：無

4、痛性腹瀉或伴輕度腹痛噴射性水樣便一天數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)5~7 d，嚴(yán)重者長達(dá)2~3個月可出現(xiàn)在化療當(dāng)天或化療后慶大霉素、黃連素、痢特靈等治療無效,姜之馨等. 中華內(nèi)科雜志. 2003;42(12):869-870,,,化療相關(guān)性腹瀉可能非常嚴(yán)重,可導(dǎo)致患者虛弱、電解質(zhì)紊亂、腎衰、血容量減少，休克甚至危及生命如合并中性粒細(xì)胞減少，需延遲治療增加住院費(fèi)用加重患者心理負(fù)擔(dān)降低患者的依從性甚至使治療半途而廢，影響整個化療計劃的

5、完成因此，在腫瘤患者化療時，應(yīng)密切關(guān)注化療相關(guān)性腹瀉,Viele CS. Semin Oncol Nurs. 2003 Nov;19(4 Suppl 3):2-5.,造成CTID的主要藥物,氟尿嘧啶（5-FU） 伊立替康（CPT-11）羥基喜樹堿（HCPT）希羅達(dá)（Xeloda）多西紫杉醇（Taxtere）針對EGFR的分子靶向藥物（Iressa、Erbitux）,化療導(dǎo)致腹

6、瀉的機(jī)理,分泌型腹瀉:使隱窩細(xì)胞（分泌功能）不成比例的增加，同時毒害微絨毛細(xì)胞（重吸收功能），導(dǎo)致腸腔液體增加；分泌型或滲出型腹瀉:導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增加及上皮非典型增生和腸上皮脫落發(fā)生。,WHO（1981）關(guān)于CTID的分級,Ⅰ度 暫時性（小于2天）Ⅱ度 能耐受（大于2天）Ⅲ度 不能耐受，需治療Ⅳ度 血性腹瀉,ECOG CTC 關(guān)于CTID的分級,0級：無腹瀉；1級：大便次數(shù)增加2~3次/日；2級：大便次數(shù)增加4~6次/

7、日，夜間大 便，中度腹部絞痛；3級：大便次數(shù)增加7~9次/日，大便失 禁，重度腹部絞痛；4級：大便次數(shù)增加≥10次/日，脫 水，需腸外營養(yǎng)。,NCI CTC V3.0關(guān)于CTID的分級,1級：大便次數(shù)增加＜4次/日，排出物量輕度增加；2級：大便次數(shù)增加4~6次/日，排出物量中度增加，不影響日常生活；3級：大便次數(shù)增加≥7次/日，失禁，需24h靜脈補(bǔ)液，

8、需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；4級：危及生命（如血液動力學(xué)衰竭）；5級：死亡。,,,NCI普通毒性標(biāo)準(zhǔn)：腹瀉的分級,National Cancer Institute 2005,止瀉藥物的分類,腸蠕動抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶、阿片類，等；抗分泌制劑：生長抑素、腦啡肽抑制劑，等；黏膜保護(hù)劑：思密達(dá)、硫糖鋁，等；微生態(tài)制劑：培菲康、整腸生，等；收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白，等。,CTID的預(yù)防,化療前：停用所

9、有抗便秘制劑（緩瀉劑）；化療后：避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推薦預(yù)防性應(yīng)用抑制腸蠕動類止瀉藥物如易蒙停來預(yù)防腹瀉。,CTID的治療——病史采集,腹瀉開始時間及腹瀉間歇大便數(shù)量及性狀(是否水樣便、血便、夜間便)伴隨癥狀(排除感染、腸梗阻、脫水)用藥情況——明確腹瀉的原因飲食情況——明確有無加重腹瀉的因素,CTID的治療——評估,Uncomplicated CTID

10、 無合并癥的1~2級的腹瀉Complicated CTID 3~4級腹瀉 1~2級的腹瀉合并下列情況: -中重度腹痛 -惡心嘔吐≥2級 -PS評分下降 -發(fā)熱 -白細(xì)胞下降 -血便 -脫水,CTID的治療--Uncomplicated,-停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物-8-10大杯清水/日-少食

11、多餐易消化吸收食物-囑患者記錄大便數(shù)量、伴隨癥狀并隨時報告-2級腹瀉應(yīng)停止抗腫瘤治療直至癥狀消失-下一周期治療酌情降低劑量,CTID的治療--Uncomplicated,藥物治療：易蒙停4mg，隨后2mg/4h，至腹瀉停止12h停藥；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹瀉仍未停止，按Complicated CTID處理。,CTID的治療--Complicated,停止化療和誘發(fā)、加

12、重因素住院，監(jiān)測、評估補(bǔ)液監(jiān)測血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)奧曲肽—100~150ug SC q8h 或25~50ug/h CIV 若癥狀明顯可加量至500ug q8h 可以使用抗生素—如喹諾酮類用藥至腹瀉停止24h,伊立替康導(dǎo)致腹瀉的機(jī)理,CPT-11通過兩種機(jī)制引起腹瀉：①早發(fā)性腹瀉，治療后就發(fā)生，與膽堿機(jī)制有關(guān)；②遲發(fā)嚴(yán)重腹瀉，發(fā)生在治療后數(shù)日，與血液中CPT-11的代謝物SN

13、-38峰值濃度有關(guān)，和水分、電解質(zhì)吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有關(guān)，因此這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機(jī)制。,乙酰膽堿綜合癥,以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥（由于CPT-11抑制了膽堿酯酶，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，從而出現(xiàn)的一系列癥狀）：早發(fā)性腹瀉（24h內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等,乙酰膽堿綜合癥發(fā)生率,單藥治療中，9%的患者出現(xiàn)短暫的急性乙酰膽堿綜合征聯(lián)合治療中，僅為1.4%,乙酰膽堿綜合癥的處

14、理,應(yīng)使用阿托品治療（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；對哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎； 有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應(yīng)預(yù)防性使用阿托品。,遲發(fā)性腹瀉,使用CPT-11 24h之后出現(xiàn)的CTID這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴(yán)重甚至?xí){到生命安全遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感覺乏力，虛弱,遲

15、發(fā)性腹瀉發(fā)生率,Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.,國外臨床報道：,遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率,3周方案： 3-4度30%左右， 5天左右出現(xiàn)；FOLFIRI方案：3-4度15%左右; 8天左右出現(xiàn)； IFL方案：3-4度20%

16、~30%， 11天左右出現(xiàn)。,遲發(fā)性腹瀉的特點,遲發(fā)性腹瀉一般只會持續(xù)幾天，無蓄積性，而且在第一個療程之后很少發(fā)生；僅有2%的患者由于遲發(fā)性腹瀉而停止治療；發(fā)生率與白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率相關(guān)。,伊立替康所致CTID的治療（一）,減少腸腔內(nèi)SN-38的濃度及其與腸上皮接觸時間：抑制細(xì)菌產(chǎn)生β葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、增加腸腔PH值；吸附腸腔SN-38：預(yù)防性口服活性炭；減少腸內(nèi)容物在腸內(nèi)存留時間：

17、不提倡預(yù)防性使用止瀉藥；隔斷SN-38與腸上皮細(xì)胞的接觸：腸黏膜保護(hù)劑。,伊立替康所致CTID的治療（二）,減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收易蒙停，復(fù)方苯乙哌啶減少腸上皮細(xì)胞分泌水分及電解質(zhì)奧曲肽COX2抑制劑（抑制血栓烷A2，使其刺激腸上皮細(xì)胞分泌氯原子及水分的作用下降）Acetorphan、Racecadotril(腦啡肽抑制劑),伊立替康所致CTID的治療（三）,其他：IL-15:可以防止腸道微絨毛的縮短和破壞，

18、 減少結(jié)腸杯狀細(xì)胞的數(shù)量；沙利度胺：機(jī)制不詳 最早發(fā)現(xiàn)對AIDS相關(guān)腹瀉有效 可能與其抗炎作用及抑制TNF-α 的作用有關(guān) 同時可增強(qiáng)CPT-11的抗腫瘤效應(yīng),伊立替康所致CTID的治療（四）,作者 日期 CPT-11劑量

19、沙利度胺 療效 3-4度腹瀉Govind 2000年 325-350mg/m2 400mg/日 ---- P<0.0001-arajan 同上 2002年 350mg/m2 /3w 400mg/日 28.6% 明顯減少我國 2004年 180mg/m2/2w 300mg/日 TTP延長 NS,遲發(fā)性腹瀉處理的注意事項,以下情況