1、淺談胰腺癌的FOLFIRINOX新輔助治療,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院肝膽胰外科匯報者：黃琿 碩士研究生指導(dǎo)老師：余梟 主任醫(yī)師,內(nèi)容,,胰腺癌的簡介,1,胰腺癌的簡介,胰腺癌是惡性程度最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全世界每年200,000患者死亡，發(fā)病率持續(xù)上升；約90%的胰腺惡性腫瘤為胰腺導(dǎo)管癌，75%發(fā)生在胰頭；手術(shù)是唯一潛在可治愈的治療手段，但診斷時80%已為局灶晚期癌或轉(zhuǎn)移癌；腫瘤生活學(xué)行為決定其對放化療敏感性差，治療緩解率低；

2、預(yù)后極差，能切除的，中位生存時間約15個月，5年生存率6%，不能切除者，中位生存時間約6個月；,胰腺癌的化療進展,2,胰腺癌的化療進展,單用吉西他濱曾是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方法，但其生存期和治療緩解率均不理想。中位生存月數(shù)：吉西他濱vs氟尿嘧啶（5.6 vs 4.4，p=0.002）；吉西他濱單藥治療的3期實驗，4組中位生存期從5.0到7.2個月不等；聯(lián)合多種細(xì)胞毒性或靶向制劑相比于單用延長生存期，但臨床意義甚微，如吉西他濱聯(lián)合埃羅

3、替尼vs吉西他濱單用（6.24 vs 5.91）。治療緩解率：低于9.4%；吉西他濱聯(lián)合卡培他濱vs吉西他濱單用（19.1% vs 12.4%，P=0.03）。,胰腺癌的化療進展,伊立替康對于晚期胰腺癌有療效；伊立替康在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣之前使用有協(xié)同增效；奧沙利鉑僅在與氟尿嘧啶聯(lián)用時對胰腺癌有療效；在體外，奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)用有協(xié)同增效；氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑聯(lián)用不會出現(xiàn)毒性疊加效果；FOLFIRINOX

4、方案（oxaliplatin, irinotecan, fluorouracil, and leucovorin）誕生了。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,3,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,遂繼續(xù)開展了2，3期臨床進一步研究FOLFIRINOX的療效和安全性。,背景：Conroy等人在2005年開展的一項聯(lián)合奧沙利鉑，伊立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的1期臨床實驗共納入46位受試者，結(jié)果顯示，總體中

5、位生存期為10.2個月（無病中位生存率是8.2個月），治療緩解率達(dá)到26%（4例患者出現(xiàn)完全緩解）。反應(yīng)患者生活質(zhì)量的EORTC QLQ-C30問卷，F(xiàn)OLFIRINOX組患者評分優(yōu)于吉西他濱組。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,ACCORD實驗對象納入標(biāo)準(zhǔn)： ＞18歲，組織細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，未接受過化療，Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 體能狀況評分0到1分，粒

6、細(xì)胞計數(shù)≥1500/mm³，血小板計數(shù)，≥100,000/mm³，膽紅素≤1.5倍正常值上限。ACCORD實驗對象排除標(biāo)準(zhǔn)： ≥76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進行過放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,342名患者隨機分配到FOLFIRINOX組（171名）和吉西他濱組（171名）。FOLFIRINOX

7、組給藥：奧沙利鉑85mg/㎡，2h靜滴；亞葉酸鈣400mg/㎡，2h靜滴；30min后，伊立替康180mg/㎡，維持90min；氟尿嘧啶400mg/㎡，靜滴，氟尿嘧啶2400mg/㎡，持續(xù)灌注46小時。治療周期為2周。吉西他濱組給藥：1000mg/㎡，進行7周的每周30min靜脈滴注，休息1周，連續(xù)3周治療，再休息1周。治療周期為2周。所有的對治療有緩解的患者都被建議做6個月的治療。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,不良

8、事件控制： 粒細(xì)胞≤500-999/mm³或血小板50,000-100,000/mm³，吉西他濱劑量減少25%；出現(xiàn)3-4級粒細(xì)胞減少或血小板減少時，F(xiàn)OLFIRINOX治療暫停直至恢復(fù)，藥物劑量強度減小。,治療評估： 治療前評估，血清CA19-9水平，CT，EORTC-QLQ-C30問卷； 治療中評估，每周期開始前，全身體格檢查，ECOGPS評分，全血細(xì)胞計數(shù)，血液生化檢查，EORT

9、C-QLQ-C30問卷；6周一次CT測量腫瘤體積，實驗結(jié)束后統(tǒng)一閱片；腫瘤緩解情況根據(jù)實體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判定。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,A.總體中位生存期，F(xiàn)OLFIRINOX組為11.1個月。B.無病中位生存期，F(xiàn)OLFIRINOX組為6.4個月，吉西他濱組為3.3個月。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,納入了88人的2期實驗，F(xiàn)OLRINOX組44人出現(xiàn)14例治療緩解，吉西他濱組有

10、5例；納入了342人的3期實驗，F(xiàn)OLFIRINOX組171人的緩解率為31.6%，吉西他濱組緩解率為9.4%；,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,不良事件發(fā)生情況：3-4級中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，腹瀉和感覺神經(jīng)病變在FOLFIRINOX組明顯更高；FOLFIRINOX組非格司亭使用率為42.5%，吉西他濱組為5.3%；FOLFIRINOX組1位患者死于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，吉西他濱組

11、1位患者死于心功能不全；,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,生活質(zhì)量： FOLFIRINOX組患者出現(xiàn)生活質(zhì)量明顯退化的時間（TUDD）更晚；采用的是EORTC-QLQ-C30問卷，采用10分最小臨床意義變化制。,FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗,其他人的嘗試：一項研究FOLFIRINOX治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌對生活質(zhì)量影響（EORTC-QLQ-C30問卷）的研究證明其在改善患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于吉西他濱。

12、一項納入61位美國患者的研究認(rèn)為，盡管其不良事件(3-4級中性粒細(xì)胞減少癥19.4%)出現(xiàn)率高，劑量調(diào)整率也高（58.3%），但對于轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移的病人療效很好，其毒性不能掩蓋總體緩解率（25%）和生存期（總體生存期13.5個月，無病生存期7.5個月）方面的優(yōu)勢。一項納入36位日本患者的研究認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX療效好（總體生存期10.7個月，無病生存期5.6個月，緩解率38.9%），治療毒性可接受，可考慮作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療

13、方案。,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,4,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,FOLFIRINOX可成為局灶晚期胰腺癌治療的一種合理選擇,根據(jù)ACCORD實驗，F(xiàn)OLFIRINOX對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌有效,,影像學(xué)是判定胰腺癌是否可切除的重要依據(jù)，然而其精確性；FOLFIRINOX新輔助治療對胰腺切除的手術(shù)效果和臨床病理學(xué)結(jié)果,,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,局灶晚期胰腺癌：長段的腸系膜靜脈/門靜脈狹窄、

14、扭曲或閉塞，侵犯腸系膜上動脈180度以上，或者肝動脈或腹腔干的侵犯。可能切除的胰腺癌：腫瘤橋接，腸系膜靜脈/門靜脈的短段狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建，胃十二指腸動脈侵犯達(dá)肝動脈但未擴散至腹腔干，或侵犯腸系膜上動脈血管周徑小于180度。,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,實驗者：MDT團隊診斷，評級，治療建議。對象：2011年4月至2014年2月份接受過或未接受FOLFIRINOX新輔助治療的外科胰腺癌手術(shù)病人。數(shù)

15、據(jù)：CA19-9水平基線，術(shù)前CT的腫瘤體積和血管侵犯情況，術(shù)中出血量的估計，手術(shù)種類（胰十二指腸切除術(shù)，遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，全胰腺切除術(shù)），住院時間，Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)中放療，術(shù)后化療，腫瘤病理分級，TNM分期，手術(shù)切緣，淋巴結(jié)陽性率。,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,人群特點：FOLFIRINOX組患者的ECOG評分更好，更年輕，BMI更低。,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,FOLFIRIN

16、OX組患者治療后，CA19.9水平顯著下降，腫瘤體積顯著減小；影像學(xué)認(rèn)為：治療后僅有12例符合可切除條件。,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,手術(shù)時間延長主要因為增加了比如SMA這樣的重要血管的解剖；術(shù)后并發(fā)癥更少，沒有病人出現(xiàn)胰瘺；,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,腫瘤分期明顯下降；淋巴結(jié)陽性率更低；R0切除率92%高于直接切除患者86%；4名患者診斷是微小癌，2名患者病檢未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,FOLFIRINO

17、X治療LAPC和BRPC,FOLFIRINOX組生存情況優(yōu)于直接手術(shù)組；,FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC,放射影像分辨不了纖維化和癌細(xì)胞，影像學(xué)結(jié)果仍無法判斷接受新輔助治療的患者能否切除，有手術(shù)探查必要；FOLFIRINOX組患R0切除率高，術(shù)后并發(fā)癥更少，沒有胰瘺，有15%的病例最后診斷為微小癌或無瘤。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,5,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,FOLFIRINO

18、X療效令人滿意，毒性反應(yīng)可控制，可延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，目前已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案。但適用條件嚴(yán)格：76歲以下，體能狀況良好（ECOGPS評分0或1分），沒有心臟缺血，正常或接近正常膽紅素水平,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,FOLFIRINOX新輔助治療對于局灶晚期胰腺癌有效，傳統(tǒng)的影像檢查不再適合作為評判可切除的標(biāo)準(zhǔn)；FOLFIRINOX新輔助治療后患者手術(shù)探查中需進行血管切除時，須行快速病檢，如

19、無法達(dá)成R0切除，則考慮姑息治療；FOLFIRINOX新輔助治療延長了患者的總體和無病生存期；FOLFIRINOX新輔助治療后使LAPC和BRPC腫瘤分期下降，其手術(shù)R0切除率可觀。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,臨床實驗背景：大部分研究表明新輔助治療可提高BRPC的R0切除率，改善患者預(yù)后，并且不增加圍手術(shù)期合并癥的發(fā)生率。然而相關(guān)研究多為回顧性研究，樣本量較小，一些多中心、大樣本量的前瞻性研究正在進行之中，尚缺

20、乏高級別的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論，具體的新輔助治療方案也未達(dá)成一致。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,根據(jù)PICOS提出問題P：Patient/ participationI: Intervation/ exposureC: ControlO: OutcomeS: Setting/ Study,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,P：Patient/ participation實驗對象：2016.6.1起我

21、院收治的可切除、可能切除的和局灶晚期胰腺癌患者。FOLFIRINOX組（實驗組）：包括局灶晚期胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經(jīng)MDT診斷傾向不可切除的160例。直接手術(shù)組（對照組）：包括可切除胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經(jīng)MDT診斷傾向可切除的80例。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,P：Patient/ participation納入條件：>18歲，ECOG體能狀況評分0~1，實驗組還需滿足以下條

22、件，細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未接受過化療，粒細(xì)胞計數(shù)≥1500/mm³，血小板計數(shù)，≥100,000/mm³，膽紅素≤1.5倍正常值上限。排除條件：≥76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進行過放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,I: Intervation/ exposure干預(yù)措施：實驗組患者進行FOLF

23、IRINOX治療。具體治療：FOLFIRINOX組治療8個周期，4周根據(jù)實體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進行評估。如患者治療8個周期后腫瘤穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解，則進行手術(shù)探查：逆行根治術(shù)。如患者出現(xiàn)進展，則選擇其他治療，不再納入最終比較。數(shù)據(jù)采集：患者治療前后基本資料（年齡、性別、家族史），血液檢查（CA19-9、CEA，膽紅素、alb），影像學(xué)資料（體積、血管侵犯情況），化療藥療效（緩解率），不良反應(yīng)（粒細(xì)胞減少癥，腹瀉）

24、，患者手術(shù)效果評估（腫瘤病理學(xué)、手術(shù)時間、出血量、并發(fā)癥出現(xiàn)率、圍手術(shù)期死亡率），隨訪數(shù)據(jù)（生存期、生活質(zhì)量）。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,C: Control處理方法：直接進行手術(shù)治療。數(shù)據(jù)采集：患者治療前后基本資料（年齡、性別、家族史），血液檢查（CA19-9、CEA，膽紅素， alb），影像學(xué)資料（體積、血管侵犯情況），患者手術(shù)效果評估（腫瘤病理學(xué)、手術(shù)時間、出血量、并發(fā)癥出現(xiàn)率、圍手術(shù)期死亡率），隨訪數(shù)

25、據(jù)（生存期、生活質(zhì)量）。,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,O: Outcome實驗組：1. 化療療效：緩解率，安全性2. 手術(shù)效果：腫瘤病理分期，R0切除率，并發(fā)癥3. 遠(yuǎn)期效果：總體生存率，生活質(zhì)量對照組:1. 手術(shù)效果：腫瘤病理分期，R0切除率，并發(fā)癥2. 遠(yuǎn)期效果：總體生存率，生活質(zhì)量,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,S: Setting/ Study簡易技術(shù)路線,前瞻性隊列研究對象

26、,實驗組,對照組,MDT診斷,FOLFIRINOX治療,病情進展,CR、PR、SD,手術(shù)治療,手術(shù)治療,其他治療方案,隨訪,隨訪,總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想,S: Setting/ Study與基礎(chǔ)實驗聯(lián)合進行的前瞻1. 保證病人資料資料（手術(shù)標(biāo)本，影像學(xué)）方便后續(xù)基礎(chǔ)研究；2. 做患者全基因組測序或組織芯片或長鏈非編碼RNA，探索某些基因或蛋白與新輔助治療緩解情況和疾病進展的關(guān)系；3. 梅奧基因文庫：全基因