1、藥物晶型研究報(bào)告,報(bào)告人：王亮,藥品物質(zhì)形式,臨床藥品：固體制劑約占藥品總數(shù)的70%-80%；固體制劑：很多藥物存在多晶型現(xiàn)象；多晶型現(xiàn)象：普遍常見(jiàn)化學(xué)藥中，生物藥及中藥中也存在晶型問(wèn)題；物質(zhì)成分：有機(jī)或無(wú)機(jī)成分均可形成多晶型物質(zhì)；藥品多晶型現(xiàn)象：可由一種或多種不同化學(xué)成分產(chǎn)生。,現(xiàn)代化學(xué)藥物的發(fā)展歷程,物質(zhì)晶型,固體物質(zhì)分為：晶態(tài)物質(zhì)、無(wú)定型（非晶態(tài)）物質(zhì)和共晶態(tài)物質(zhì)。 晶態(tài)物質(zhì)：晶態(tài)物質(zhì)（晶體 ）是由于組成物質(zhì)的分子、

2、原子、離子在三維空間有序排列，具有周期性排列規(guī)律 。 非晶態(tài)物質(zhì)：是指分子、原子、離子在三維空間無(wú)序堆積而成。 共晶態(tài)物質(zhì)：一部分有序排列，一部分無(wú)序排列，是晶態(tài)與非晶態(tài)的過(guò)度狀態(tài)。晶型藥物：以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物，尤其是固體化學(xué)藥物。藥物多晶型：藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài),,晶型是化合物一個(gè)重要的理化性質(zhì)，對(duì)于多晶型藥物，因晶格結(jié)構(gòu)不同，某些理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性，表觀溶解度、溶出速率，光學(xué)和機(jī)

3、械性質(zhì)，密度，蒸汽壓等）可能不同。 注：如果自制的產(chǎn)品理化性質(zhì)跟藥典標(biāo)準(zhǔn)一致如易溶于哪種溶劑，性狀，則說(shuō)明我們的產(chǎn)品跟藥典晶型很可能一致。 同一化合物可能因其制備工藝的差異（ 如結(jié)晶溶劑的差異），而呈不同的晶型。這些差異可能會(huì)影響藥物在體內(nèi)的溶出、吸收和利用，進(jìn)而一定程度上影響其療效和安全性 。,晶型物質(zhì)的外觀狀態(tài)（晶習(xí)，晶癖）,晶型物質(zhì)通常有塊狀，片狀，柱狀，針狀，粉末狀等不同外形。相同晶型的物質(zhì)可以表

4、現(xiàn)為相同或不同的固體物質(zhì)形態(tài)，而不同晶型物質(zhì)又可以表現(xiàn)為不同或相同的固體物質(zhì)形態(tài)。所以僅僅用肉眼或顯微鏡觀察固體物質(zhì)的外形是無(wú)法判斷晶型物質(zhì)狀態(tài)的，必須要借助現(xiàn)代分析儀器實(shí)現(xiàn)對(duì)晶型物質(zhì)的種類識(shí)別與鑒定。,,固體化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生多晶型的參數(shù),1. 固體物質(zhì)的化學(xué)成分（單一成分，混合成分及含量，結(jié)晶水成分及含量，結(jié)晶溶劑成分及含量）；2. 固體物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)（構(gòu)型，構(gòu)象）；3. 固體物質(zhì)的晶體學(xué)參數(shù)（晶系，晶胞參數(shù)，對(duì)稱元素）；4. 固體

5、物質(zhì)分子排列規(guī)律及周期性（全部有序，部分有序，全部無(wú)序狀態(tài)）；5. 固體物質(zhì)分子內(nèi)或分子間的作用力（氫鍵，鹽鍵及配位鍵）等。,藥物晶型產(chǎn)生的內(nèi)部因素,1. 藥物分子結(jié)構(gòu)中含有長(zhǎng)側(cè)鏈：側(cè)鏈扭曲構(gòu)象不同而形成不同晶態(tài)物質(zhì)。2. 藥物分子骨架中存在較大空隙：結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水等小分子進(jìn)入空隙形成種類及數(shù)量不同的共晶物質(zhì)而形成不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。3. 藥物分子骨架的柔性較大：可造成分子骨架取向的構(gòu)象變化。4. 藥物分子結(jié)構(gòu)中含有某些極性基團(tuán)

6、：如含有羥基、氨基等時(shí)，容易形成分子間不同種類鍵合方式的晶型。,藥物晶型產(chǎn)生的外部影響因素,1. 物理因素：溫度，濕度，壓力，光照，結(jié)晶時(shí)間，攪拌，晶種等。2. 化學(xué)因素：化學(xué)純度，溶劑，pH值等。 總之，多晶型現(xiàn)象的影響因素十分復(fù)雜，而且不可預(yù)測(cè)。,晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性,同一種化學(xué)成分，如果含有不同晶型物質(zhì)，可以在穩(wěn)定性上存在差異。按晶型穩(wěn)定性可分為如下3種：穩(wěn)定型：晶型固體物質(zhì)穩(wěn)定，表現(xiàn)為不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，可作

7、為藥用晶型。亞穩(wěn)定型：晶型物質(zhì)狀態(tài)有條件的穩(wěn)定，表現(xiàn)為較易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，也可作為藥用晶型。不穩(wěn)定性：晶型狀態(tài)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，不可作為藥用晶（例如：雅培公司開(kāi)發(fā)的HIV蛋白抑制劑利托那韋由于藥物晶型不穩(wěn)定而退出市場(chǎng)，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失）。,,在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中 ，一般選擇藥物的熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型作為目標(biāo)晶型。 不過(guò)，對(duì)于某些難溶性藥物，由于穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要，而亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到

8、較高的生物利用度，因而選擇亞穩(wěn)定型作為目標(biāo)晶型。,無(wú)定型藥物的特點(diǎn),1、高分散性：無(wú)定型藥物制成固體制劑后，經(jīng)過(guò)崩解可使藥物例子的分散程度更好，分散速度更快，有利于藥物的吸收。2、高能狀態(tài)：容易向低能態(tài)物質(zhì)轉(zhuǎn)化；3、低熔點(diǎn)：容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶。4、更好的溶解度；5、優(yōu)勢(shì)的生物吸收。,提高無(wú)定型藥物的穩(wěn)定性,1、輔料的選擇：篩選能夠提高無(wú)定型藥物的輔料。2、制備工藝：對(duì)無(wú)定型藥物原料進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，以考察溫度、濕度、光照對(duì)原料藥物的

9、晶型影響?？偨Y(jié)：并非所有的藥物都應(yīng)該選擇自由能最低的穩(wěn)定晶型，無(wú)定型也有可能成為優(yōu)勢(shì)晶型藥物。固體藥物的無(wú)定型狀態(tài)往往比穩(wěn)定的晶態(tài)物質(zhì)局域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的臨床療效。,影響晶型藥物活性的因素,溶解度差異：導(dǎo)致藥物在生物體內(nèi)相同或時(shí)間內(nèi)吸收量不一樣，從而造成藥物的臨床活性差異。溶解速率差異：導(dǎo)致藥物在生物體北分布狀態(tài)與瞬間血藥濃度發(fā)生變化，從而造成藥物的臨床活性作用差異。生物利用度差異：不同晶型藥物的生物活性差異

10、，除了表現(xiàn)在藥物的溶解性外，還表現(xiàn)在吸收速度與吸收程度上。,晶型藥物的生物利用度,由于藥物的溶解度會(huì)影響口服固體制劑的溶出度，進(jìn)而影響生物利用度 。具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會(huì)影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度等多種生理因素，如胃腸道蠕動(dòng)、藥物的溶出、藥物的腸道滲透性等。,優(yōu)勢(shì)晶型藥物,1、晶型的穩(wěn)定性 應(yīng)具備一定的穩(wěn)定性：一方面是晶型自身的穩(wěn)定性，即在不同的環(huán)境條件下能夠保持晶型物質(zhì)

11、狀態(tài)的穩(wěn)定，另一方面要保證其制劑產(chǎn)品中優(yōu)勢(shì)藥物晶型和各種藥用輔料物質(zhì)在臨床應(yīng)用過(guò)程中的穩(wěn)定。2、不同晶型物質(zhì)對(duì)生物利用度的影響 吸收性質(zhì)是要用優(yōu)勢(shì)藥物晶型選擇的關(guān)鍵條件。但是生物利用度的提高并不能作為藥用晶型優(yōu)劣篩選的單純條件依據(jù)。原因在于生物利用度提高可能會(huì)產(chǎn)生更好的藥理作用，也可能會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。,3、優(yōu)勢(shì)藥物晶型的選擇需要觀察藥物的有效性和毒性反應(yīng) 在體內(nèi)分布不均一的藥物，在生物利用度提

12、高的情況下，會(huì)導(dǎo)致個(gè)別靶器官濃度過(guò)高而引起毒性產(chǎn)生。 總之，優(yōu)勢(shì)晶型藥物的篩選需要對(duì)藥物晶型的穩(wěn)定，藥物的有效性、安全性進(jìn)行全面的考察和評(píng)價(jià)研究。,藥物晶型的檢測(cè)方法,1. 顯微鏡技術(shù)：包括光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡觀察方法，主要是通過(guò)對(duì)晶體外形識(shí)別達(dá)到晶型分析目的（很少用）2. X射線衍射技術(shù)：?jiǎn)尉射線衍射：從分子層面揭示晶型藥物的本質(zhì)，給出定量參數(shù)結(jié)果。粉末X射線衍射：有較強(qiáng)的指紋特征性，無(wú)法單獨(dú)判別晶型的純度，

13、需要借助單晶衍射共同完成晶型的定量分析。,3. 紅外光譜技術(shù)：不同晶型樣品的分子結(jié)構(gòu)完全相同，因而只有在不同晶型的分子間作用力發(fā)生變化或溶劑分子介入時(shí)，才能表現(xiàn)出圖譜的差異，一般作為定性鑒別和半定量鑒別方法。4. 熱分析技術(shù)：包括熱重，差示掃描，差熱及熔點(diǎn)法。識(shí)別晶型藥物中是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水。5. 拉曼光譜法及固態(tài)核磁共振技術(shù)：尚不成熟目前最權(quán)威的定量方法：SXRD與PXRD聯(lián)用。,藥物晶型的常用制備方法,（一） 溶劑結(jié)晶法

14、：結(jié)晶溶劑的選擇：（1）不能與結(jié)晶物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)。（2）在較高溫度區(qū)域能溶解大量結(jié)晶物質(zhì)，而在室溫或低溫區(qū)域，只能溶解少量結(jié)晶物質(zhì)（3）溶劑對(duì)雜質(zhì)成分的溶解度非常大或非常小。（4）溶劑的沸點(diǎn)不宜過(guò)高或過(guò)低。,具體有：1、蒸發(fā)法：選擇溶解度適中的溶劑將樣品溶解，制成過(guò)飽和溶液，置于一個(gè)合適大小的干凈容器中，再用可透氣的濾紙，濾膜，鋁箔等覆蓋以防止灰塵落入，將其靜置是溶劑慢慢蒸發(fā)。溶劑揮發(fā)是溶液過(guò)飽和，晶核開(kāi)始生長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)晶體生長(zhǎng)

15、過(guò)程，最終獲得較大的晶型物質(zhì)。2、降溫法：有機(jī)合成中常用的方法3、 種晶法：a）純晶種；b）晶種的晶型,,4、擴(kuò)散法 ①蒸汽擴(kuò)散法（較少用） 適用于無(wú)法有效的使溶液達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定過(guò)飽和狀態(tài)系統(tǒng)：將樣品溶解在盛有A溶劑（溶解度大）的小容器中，將小容器放置在盛有B溶劑（溶解度?。┑妮^大密閉容器中，這樣兩種溶液的蒸汽就會(huì)相互擴(kuò)散，小容器中就變?yōu)锳和B的混合溶劑，從而降低樣品的溶解度，使樣品結(jié)晶析出。,,②溶劑擴(kuò)散法：

16、適用于培養(yǎng)對(duì)環(huán)境較敏感的樣品晶體（有機(jī)金屬絡(luò)合物）。選擇兩種互不相溶且比重有差異的溶劑，首先用A溶劑（比重較大）將樣品溶解，置于樣品管中，然后小心地滴加B溶劑，使其覆蓋于A溶劑上，晶體就會(huì)在溶液界面附近產(chǎn)生。不足：適合微量樣品晶體的生長(zhǎng)，不適合大量晶體制備。,,（二）熔融結(jié)晶法：將固體藥物樣品加熱至熔點(diǎn)，待樣品完全熔融成液體狀態(tài)后使其冷卻結(jié)晶。（三）壓力轉(zhuǎn)晶法：適用于對(duì)壓力敏感的藥物樣品。,固體制劑發(fā)生轉(zhuǎn)晶的主要影響因素,1、輔料

17、種類選擇不當(dāng)：輔料吸潮造成固體制劑中的原料晶型轉(zhuǎn)變，此外還應(yīng)保證固體制劑中輔料與原料有較好的相容性，不會(huì)促使原料藥發(fā)生轉(zhuǎn)晶。2、固體制劑的制備中的溶媒選擇不當(dāng)：固體制劑中會(huì)引入有機(jī)溶劑或水等溶媒幫助完成固體制劑的制備，因此，應(yīng)避免使用那些可以使藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變的溶媒。,專利策略,1、基本策略（1）通式化合物（2）更窄范圍的，更加牢固定義的，更加有活性的化合物（3）具體的化合物（4）具體的化合物形式（5）化合物的制備方法（6

18、）含有活性化合物的藥物組合物（7）化合物的藥物用途,2、后續(xù)專利策略要求相對(duì)較窄的權(quán)利要求的保護(hù)范圍一個(gè)或多個(gè)對(duì)映體專利鹽或溶劑化合物專利晶型專利前藥專利方法專利制劑專利改進(jìn)的劑型專利聯(lián)合用藥專利,仿制藥在多晶型方面的考慮,原則概述 1、仿制藥應(yīng)當(dāng)有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效。 2、仿制藥的活性成份應(yīng)與原研藥相同。 3、如果生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的研究證實(shí)，主藥的晶型也可以與原研藥不同。,原料

19、藥晶型研究,一、新藥 1、研究其是否存在多晶型現(xiàn)象，考慮可能影響晶型的各種因素（如溫度、重結(jié)晶溶劑及重結(jié)晶條件），并設(shè)計(jì)不同的重結(jié)晶方案，選擇重結(jié)晶溶劑時(shí)應(yīng)考慮常用的溶劑，選擇范圍應(yīng)考慮極性溶劑、中等極性溶劑、非極性溶劑、單一溶劑系統(tǒng) 、混合溶劑 、低溫(5℃)、常溫(20℃) 。 2、研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目的晶型的制備工藝。,3、比較各晶型間的有關(guān)理化性質(zhì)的差異 （如熔點(diǎn)，溶解性，穩(wěn)定性，紅外，粉末衍射

20、），確定目標(biāo)晶型，規(guī)范制備工藝的操作，保證制備工藝中結(jié)晶條件穩(wěn)定。 4、研究各晶型之間的相互轉(zhuǎn)化條件。 5、采用該化合物目標(biāo)晶型進(jìn)行后續(xù)的藥理毒理及臨床試驗(yàn)；如后期的藥理毒理及臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示所選晶型生物利用度不好，達(dá)不到有效治療濃度，還需重新進(jìn)行晶型研究。,二、仿制已經(jīng)上市的藥品,1、被仿制藥為晶型選擇性藥物a.對(duì)于有晶型選擇性、且各晶型的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)有差異的仿制藥品，應(yīng)確定與被仿制品種晶型的完全一致性

21、b.應(yīng)提供能有效制備目的晶型的制備工藝。 c.晶型選擇性藥物的質(zhì)量控制：一般情況下，在其原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)有一定的質(zhì)量控制指標(biāo)，如熔點(diǎn)、特征紅外吸收、特征粉末X射線衍射圖譜、有關(guān)物質(zhì)檢查等。,,2、藥物具有多晶型，且研究人員發(fā)現(xiàn)上市晶型以外的晶型具有生物療效，則可以進(jìn)行新藥申報(bào)。,,3、被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報(bào)道 ，即上市晶型未確定： 在與上市品制備工藝文獻(xiàn)等充分比較的基礎(chǔ)上，只要能證明所提供

22、樣品的晶型的一致性，可不進(jìn)行有關(guān)晶型方面的研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制。但應(yīng)固定其制備工藝，保證自制品晶型穩(wěn)定一致。,,4、無(wú)任何晶型報(bào)道和晶型選擇性的藥物 ： 對(duì)于無(wú)任何晶型報(bào)道和晶型選擇性的藥物，一般不考慮晶型問(wèn)題。但是應(yīng)能證明并保證自制晶型的一致性。,制劑晶型研究,制劑加工過(guò)程中可能因制劑工藝及輔料而發(fā)生晶型改變的問(wèn)題，如：粉碎過(guò)程：可使藥物由晶型穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷停蚴箒喎€(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型，這主要是由于機(jī)械作用引

23、起溫度升高，使藥物晶型發(fā)生了改變。 制粒過(guò)程：水和含醇水溶液是最常用的粘合劑。用粘合劑進(jìn)行制粒，常導(dǎo)致藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。 干燥過(guò)程 ：多晶型藥物在高溫下也會(huì)發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。,目前對(duì)制劑工藝過(guò)程中晶型問(wèn)題的研究較少，這是由于制劑中添加了大量的輔料，給識(shí)別藥物中的原料藥的晶型帶來(lái)了一定的困難。,通常的解決方法是采用模擬制劑工藝過(guò)程，可以不加輔料或是按一定比例增加原料藥的量，制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品，再采用相應(yīng)的方法

24、對(duì)晶型進(jìn)行研究。 如果發(fā)現(xiàn)制劑過(guò)程中晶型發(fā)生了變化，應(yīng)考慮采用其他適宜的方法制劑，避免在制劑過(guò)程中晶型發(fā)生變化而影響藥物在體內(nèi)的溶出和吸收。,總之，通過(guò)了解和分析各固體制劑加工過(guò)程中各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，對(duì)于存在多晶型且不同晶型藥效差別較大的藥物，首先在處方和工藝篩選過(guò)程中要研究各種因素對(duì)晶型可能的影響?？疾旃に囘^(guò)程前后主藥的晶型變化情況，選擇與本品晶型適宜的工藝條件，制定相應(yīng)的操作規(guī)范和檢測(cè)手段。同時(shí)在穩(wěn)定性研

25、究中也應(yīng)對(duì)晶型進(jìn)行考察，對(duì)長(zhǎng)期留樣的樣品進(jìn)行前后對(duì)比試驗(yàn)，根據(jù)晶型的變化情況，確定藥物合理的貯存條件及有效期。,個(gè)人感想,晶型研究已成為現(xiàn)在藥物研究的熱點(diǎn)，它已成為影響藥物療效的關(guān)鍵因素。鑒于我國(guó)制劑水平已漸漸跟國(guó)際接軌，然而因?qū)λ幬锞脱芯科鸩捷^晚，跟國(guó)外有一定的差距，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)認(rèn)識(shí)到藥物晶型的重要性，必將對(duì)制藥企業(yè)做出相應(yīng)要求。 在上海學(xué)習(xí)期間，我們接觸到很多國(guó)內(nèi)的大型制藥企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始自主篩選并研究國(guó)外已上市藥物的