1、,內分泌科,夏維波,骨質疏松癥的診治進展,The Bone and Joint Decade 2000 - 2010,骨關節(jié)10年,骨質疏松的概念,骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結構破壞，骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。,,骨骼的結構和質量,正常材料和結構,材料不足,材料和異常結構,,,,骨骼的重建過程,人體的骨量變化規(guī)律,,,男性-20 ~ -30%女性-35 ~ -50%,I 峰值骨量 II

2、快速骨丟失 III 緩慢骨丟失,決定骨量的兩個因素,峰值骨量,骨丟失率,決定峰值骨量的因素,遺傳因素（75%~80%）環(huán)境因素 （營養(yǎng)、運動、抽煙、月經）,骨質疏松癥的臨床表現(xiàn),寂靜的殺手骨痛體形的改變骨折,常見的骨質疏松性骨折的部位,椎體前臂髖部足踝上臂肋骨,骨量測定的意義,骨質疏松的評價手段,骨量測定 中軸 外周骨轉換測定,常用的骨量測定方法,X 線攝片光子吸收

3、法（SPA，DPA）雙能X線吸收法骨密度（DEXA）定量CT（QCT ，PQCT）超聲診斷法( SOS, BUA)骨組織形態(tài)計量學分析,骨質疏松癥的診斷標準（WHO）,正常骨量：骨密度在-1.0SD以內 （T score>-1.0)骨量減少：骨密度介于-1.0~-2.5SD之間 (-1.0>T score>-2.5)骨質疏松：骨密度<-2.5SD (T scor

4、e<2.5)嚴重的骨質疏松：骨密度<-2.5SD合并脆性骨折,受檢者的骨密度-青年人峰值骨密度的均值 青年人骨峰值測量的標準差,T score =,T-Score,World Health Organization (WHO) 骨質疏松診斷標準,雙能X線吸收法骨密度儀,,,,,,,BM D,年齡（歲）,L 2~4 BMD = 0.725 g/cm2, T score = -2.9,骨質疏松癥的危險因素,鈣磷代謝及骨轉

5、換生化指標,血鈣、磷及尿鈣、磷,骨吸收指標抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）尿羥脯氨酸（HOP） 尿吡啶啉（Pyr） I型膠原氨基末端肽（NTX）尿鈣/肌酐 （UCa/Cr）,骨形成指標血堿性磷酸酶 （ALP ，BALP）骨鈣素（BGP）I型前膠原羧基末端肽（PICP）,骨質疏松癥的分類,原發(fā)性骨質疏松癥 絕經后骨質疏松癥 老年性骨質疏松癥繼發(fā)性骨質疏松癥 物理因素 (失重，制動）

6、 內分泌疾病 腎病 胃腸道和肝臟病 風濕免疫疾病 藥物（肝素，免疫抑制劑和皮質激素）,骨質疏松癥的鑒別診斷,原發(fā)性骨質疏松癥的診斷是一個排它性的診斷,需排除繼發(fā)性骨質疏松癥的病因。骨軟化癥：血鈣、磷和25(OH)VitD甲狀旁腺功能亢進癥:血鈣、磷和PTH甲狀腺功能亢進癥:T3,T4,TSH慢性肝腎疾患:病史和肝腎功能胃腸道疾?。翰∈范喟l(fā)性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨轉移

7、癌：骨掃描內源性和外源性糖皮質激素過多：皮質醇以及酒精中毒和藥物,骨質疏松癥的防治,防治目的 減少骨折 延緩和減少骨量丟失 爭取使骨量重獲 增加骨骼強度防治措施 非藥物 藥物干預,一、生活方式 避免不良的生活習慣 如吸煙、酗酒、過量攝入咖啡因和過于少動的生 活方式。 骨折的高?；颊?需要特別注意避免過度負重和改變姿勢 必要時可配帶脊柱保護器 使用髖部保護器

8、 生活環(huán)境 防止地面過度濕滑 環(huán)境中光線不宜太暗 老年人必要時應使用扶梯和手杖等,非藥物防治方法,二、運動骨骼的作用：運動有利于獲得高的骨峰值利于維持骨量和骨強度骨骼以外的作用：增加肌肉強度增加反應能力和協(xié)調性，防止跌傷增加其他治療的效果適當運動有利于骨折的康復,非藥物防治方法,非藥物防治方法,三、營養(yǎng) 鈣 維生素D,鈣是體內含量最多的礦物質,

9、鈣營養(yǎng),占體重的1.5-2.0%, 共1200-1700克99%存在于骨骼和牙齒中，1%在軟組織、細胞外液和血液中平時血清鈣濃度相對穩(wěn)定,中國居民膳食鈣參考攝入量（mg/日）,體內獲得鈣的方法,食物中獲得：含鈣豐富的食物乳類：人乳30，牛奶 104-120，奶酪 799海產品：蝦皮991，蚌肉190菌藻類：海帶348，紫菜264，黑木耳247，白木耳36堅果和豆類： 花生 284，大豆191，豆腐164，豌豆195蔬菜：竹

10、筍142，菠菜165鈣劑補充,鈣劑的補充,原則：含鈣量溶解度和片劑的崩解度吸收率口感價格比,各種鈣鹽的含鈣量,碳酸鈣 40.0%磷酸氫鈣 23.3% ( 2H2O) 17.7% ( 5H2O)醋酸鈣 22.2%檸檬酸鈣 21.0%氨基酸鈣 19.

11、0-21.0%乳酸鈣 13.0%L-蘇糖酸鈣 13.0%葡萄糖酸鈣 9.0%,維生素D的營養(yǎng),維生素D的生理作用①促進腸道對鈣磷的吸收②動員骨中的鈣和磷作為生成新骨的原料③作用于腎小管，促進鈣及磷回吸收。,維生素D的生成和代謝,,7-脫氫膽固醇（維生素D3原）,波長為290至315nm,紫外線B,前維生素D3,,維生素D3,熱誘導,,25羥化酶,肝臟,25羥維生素D3,,腎

12、臟,1a羥化酶,1，25雙羥維生素D3,,人體維生素D的來源,,HO,OH,OH,體內活性維生素D的生成,正常人每日維生素D的推薦量,每天400IU（10微克）維生素D的來源日常食物每天提供約100IU日光照射生成（安全和價廉）維生素D制劑的補充 維生素D3體內半衰期為29.5天,防治骨質疏松癥的藥物干預措施,骨轉換抑制劑 骨形成刺激劑 多種作用的藥物,防治骨質疏松癥的藥物干預措施,防治骨質疏松癥的藥物干預措施,

13、骨形成刺激劑 氟 氟化鈉 單氟磷酸二鈉 甲狀旁腺素,多種作用 合成類固醇 康力隆(Stanozolol) 氧甲氫隆Oxandrolone) 諾隆(Nandrolone) 維生素D及其衍生物 維生素D2、維生素D3 鈣三醇、1?維生素D3 依普拉封(Ipriflavone) 噻嗪類利尿劑,骨轉換抑制劑雌激素選擇性雌激素受體調節(jié)劑 (SERM)降鈣素雙膦酸鹽

14、,激素替代治療的利弊,提高和維持骨量 改善女性絕經期的癥狀降低心血管病的危險性?可能的益處:Alzheimer’s 病年齡相關的肌肉退變大腸癌,,增加乳腺癌的危險性 (?)增加深靜脈血栓和肺栓塞的危險性 乳腺腫脹陰道出血和分泌物 子宮內膜癌(如無拮抗治療)體重增加,利,弊,激素替代治療（Hormone replacement therapy,ERT）用藥原則：完整的子宮：雌激素加用孕激素過子宮切除：雌激素沒

15、必要加孕激素。及早開始, 隨時不晚,#：使用雌激素，￥：使用孕激素A 連續(xù)序貫法，B 周期序貫法，C 連續(xù)聯(lián)合法，D周期聯(lián)合法,ABCDDAY,激素替代療法雌孕激素的方案,骨轉換抑制劑雌激素選擇性雌激素受體調節(jié)劑 (SERM)降鈣素雙膦酸鹽,,SERM: 利和弊,利提高骨量降低椎體骨折數(shù)無乳腺脹痛無子宮出血可能降低乳腺癌的危險性,弊潮熱增加下肢抽搐增加增加DVT和肺栓塞的可能,三苯氧胺 20mg/日

16、，雷諾昔芬 60mg/日,骨轉換抑制劑雌激素選擇性雌激素受體調節(jié)劑 (SERM)雙膦酸鹽降鈣素,雙膦酸鹽: 利與弊,利降低骨折BMD 增加與其他藥物合用非激素,弊惡心上胃腸不適關節(jié)疼痛,間斷用藥羥乙膦酸鈉(etidronate) 400mg /日*14天，停藥70天 下一個周期 持續(xù)服鈣劑連續(xù)用藥阿侖膦酸鹽（alendronate） 10mg 每日一次口服，

17、 或70mg,每周一次 口服 氯甲二膦酸鹽（clodronate） 400mg每日2次口服。,常用雙膦酸鹽的用法,骨轉換抑制劑雌激素選擇性雌激素受體調節(jié)劑 (SERM)雙膦酸鹽降鈣素,常用劑型：皮下注射制劑：使用不便，依從性較差 鮭魚降鈣素：100IU/日皮下注射 鰻魚降鈣素：10IU/日皮下注射 或20IU隔日皮下注射鼻噴制劑： 200IU/日鼻

18、噴 鼻噴劑200IU相當于注射劑100IU,降鈣素的常用劑型及用法,維生素D代謝物,骨化三醇 0.25μg, 1-2次/日 阿法骨化醇 0.25μg, 1-2次/日,異黃酮,依普拉封 每日600mg，分3次口服,氟化物,特樂定（tridin）（單氟磷酸谷氨酰胺134.4mg， 葡萄糖鈣500mg和枸櫞酸鈣500mg）每片含氟5mg和元素鈣150mg。日3次，每次1片，嚼碎后吞服，可與

19、飯同服。,糖皮質激素誘發(fā)的骨質疏松Glucocorticoid-Induced Osteoporosis，GIOP,GIOP 的歷史,1932 – Cushing 發(fā)現(xiàn)過多內源性皮質激素誘發(fā)骨質疏松1948 – 首次報道糖皮質激素對類風關的抗炎作用目前 – 糖皮質激素繼發(fā)性骨質疏松的主要原因,強的松的臨床應用劑量,Saag KG. Am J Med. 1997;103(Suppl 6A):31S-39S.,Adapted fro

20、m Adachi JD, et al. Semin Arthritis Rheum. 1993;22:377.,,,¯,¯,FSH 誘導,FSH,性激素生成,,,¯,成骨細胞,骨形成,,骨質疏松,,¯,¯,LH 對LHRH的反應,,¯,¯,性激素,,,,¯,鈣,,­,­,PTH,PTH,,¯,腸鈣吸收,,,­,尿鈣排

21、泄,,,糖皮質激素,,­,破骨細胞,骨吸收,,GIOP的病理生理,,,正常松質骨,絕經后骨質疏松,,GIOP,GIOP,,松質骨斷裂,,松質骨變細,Verstraeten A, Dequeker J. Ann Rheum Dis. 1986;45:852-857.LoCascio V, et al. Calcif Tissue Int. 1994;36:435-438.,前6到12月快速骨丟失5–15%松質骨易受累減少劑

22、量或停用激素后骨丟失可能逆轉,GIOP的概括,Garton MJ, Reid DM. Arthritis Rheum. 1993;36:221-228.Als OS, Gotfredsen A, Christiansen C. Arthritis Rheum. 1985;28:369-375.Gough KS, et al. Lancet. 1994;344:23-27.,,GIOP的危險人群?,男女兩性青年人較老年人骨丟失更快

23、老年人更易骨折，因為基礎骨量與骨折閾值因使用激素的原發(fā)疾病也增加骨丟失和骨折的危險性,Van Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl):S202.,,增加骨折的危險性是否存在安全劑量?,UK的數(shù)據庫激素使用和非使用者在年齡、性別和臨床上進行配對 (每個組n = 244,235)~60% 女性, 平均年齡 57 yrs,Marystone JF, et al. Am J Pu

24、blic Health. 1995;85:1693.,BMD %,BMD %,,,,,,,,,,,,,,,,,,超遠端,,,,,橈骨,,,中段,,橈骨,,,總,Hip,髖部,,,腰 椎,,脊 柱,,,,,吸入 GS者 (n = 19),,口服GS者 (n = 27),吸入和口服糖皮質激素對BMD的影響: 是否有安全劑量?,與未使用激素者的比較,GIOP的防治,,Warady,1994,Adachi 1996,Buckley 1996,T

25、alalaj,1996,Bijlsma,1988,Sambrook,1993,Emkey,1994,Sambrook,1997,Reginster,1999,,Pooled Effect,,,,,,,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,2.5,,,,,,,,,,Favors,Effect Size,Favors,No Therapy/,Vitamin D Plus,Calcium Alone,Calcium,,,,,N

26、o Therapy,Calcium Alone,Pooled Effect,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Amin S, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:1740-1751.,,維生素 D 對GIOP 的影響（薈萃分析 ）,American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Arth

27、ritis Rheum. 1996;39:1791-1801.Buckley LM, et al. Ann Intern Med. 1996;125:961-968.,鈣劑和維生素D對 GIOP 的影響,多數(shù)患者需要元素鈣1500 mg/日需要補充維生素維生素 D3 400 IU/日(800 IU/日 老年人)鈣三醇 0.25-0.50 mcg/日維生素D2 5萬IU/月腰椎BMD穩(wěn)定或輕度升高,Adachi JD, et

28、al. Brit J Rheumatol. 1997;36:255-257.,,,,4,4,,0,0,,-4,-4,,-8,-8,,0,0,,6,6,,12,12,,降鈣素,(n =16),(n =16),,安慰劑,,,(n = 15),(n = 15),月,,腰椎BMD的變化%,,P,P,= 0.052,= 0.052,,P,P,= 0.047,= 0.047,,,,,,,,,,降鈣素和 GIOP,*P< 0.05 differ

29、ence between groups.,,Adachi J, et al. Br J Rheumatol. 1997;36:255-257.Kotaniemi A, et al. J Rheumatol. 1996;23L1875-1879.Luengo M, et al. Thorax. 1994;49:1099-1102.,,200 IU,Adachi 1,yr,預防,(n = 31),,100 IU,Kotaniemi,1,

30、yr,治療,(n = 32),,200 IU,Luengo,2,yr,治療,(n = 44),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,*,,安慰劑,降鈣素,,,,,,,,,鼻噴降鈣素的研究：對腰椎 BMD 的影響,腰椎BMD的變化%,Pun KK, Chan LWL. Clin Ther. 1989;11:205-209.Lyritis GP, et al. Acta Orthop Scand. 1997;(Suppl)275

31、:112-114.,降鈣素與 GIOP,鼻噴降鈣素200 IU/日 多數(shù)患者安全和耐受性好因其鎮(zhèn)痛作用宜用于急性椎體壓縮性骨折的患者是較弱的骨吸收抑制藥缺少骨折的資料,Hall GM, et al. Arthritis Rheum. 1994;34:1499-1505.,,,,,,,,,6,,2,,0,,-4,,-6,,0,,12,,24,,,,,,,,,,,,-2,,,4,股骨BMD變化%,,Months,,Calcium,,H

32、RT,,(n = 17),,(n = 15),腰椎BMD的變化%,,,-6,,0,,12,,24,,,,,,6,,2,,0,,-4,,,,,,,,,,,,-2,,,4,,(n = 18),,(n = 16),,Calcium,,HRT,,Months,,,,,,,,,,,,,雌激素預防 GIOP,Reid IR, et al. Arch Intern Med. 1996;156:1173-1177.,,,12,12,月,治療時間,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,對照,,睪酮,(n = 15),(n = 15),,,,睪酮治療 GIOP研究,腰椎BMD變化%,Ravnikar VA. Am J Obstet Gynecol. 1987;156:1332-1334.,性激素替代在 GIOP的作用,性腺激素缺乏者予以補充具有其他可能的益處長期依從性差缺少SERMs 對 GIOP的研究結果缺少HRT對 GIOP骨折的結果,Adachi JD. N Engl J Me

34、d. 1997;337:382.,2,1,0,-1,-2,-3,-4,,,Etidronate,(n = 67),安慰劑,(n = 74),,,26 week,,,,,52 week,,% BMD,,*,P,< 0.05,,*,,*,,,,,,,,,,依替膦酸鈉對 GIOP腰椎 BMD 的影響,Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998;339:292.,,,,,Weeks,,0,,12,,24,,36,

35、,48,,,Spine,% Change,(Mean,±,SE),,10 mg,***,,5 mg,***,,PBO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2,,1,,2,,3,,0,,-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,12,,24,,36,,48,,Trochanter,,,10 mg,**,,5 mg,**,,PBO,% Change,(Mean,±,SE

36、),,Weeks,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-3,,-2,,1,,2,,3,,0,,-1,,,,,,,,,,,,,**,P,,£,,0.01,,***,P,,£,0.001,,,,,,2,% Change (Mean,±,SE),,Weeks,,10 mg,**,,5 mg,**,,PBO,**,,0,,12,,24,,36,,48,,,,,,-3,,-

37、2,,-1,,0,,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Femoral Neck,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿侖膦酸鈉 GIOP 的防治,Saag K, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl):S182.,,,,,,,,,,,,5 mg,**,,PBO,,10 mg,***,,,0,,3,,6,,9,,12

38、,,18,,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Months,,Trochanter,% Change,(Mean,±,SE),,,,,,,,,,,,Months,,10 mg,,PBO,**,,5 mg,,0,,3,,6,,9,,12,,18,,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

39、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Femoral Neck,% Change,(Mean,±,SE),,,,,,,,,,,Months,,10 mg,***,,5 mg,***,,PBO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Change,(Mean,±,SE),,Spi

40、ne,,,**,P,,£,,0.01,,***,P,,£,0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿侖膦酸鈉 GIOP 的防治,,% BMD的變化,,,,4.0,,2.0,,,0.0,,-2.0,,,-4.0,,,,,,,,,腰椎,,股骨頸,,大轉子,,對照 (n = 77),Risedronate 2.5 mg (n = 75),Risedr

41、onate 5 mg (n = 76),,,*,,*,,*,,*,,*,,*,Cohen S, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S595.,,利塞磷酸鹽對 BMD的影響 開始糖皮質激素治療時,,*,*,P,P,< 0.05 vs control.,< 0.05 vs control.,,,,,,*,*,,*,*,,,*,*,,*,*,,,,,BMD的變化%,,Lumbar

42、 Spine,Lumbar Spine,,Femoral Neck,Femoral Neck,,Trochanter,Trochanter,,Control (n = 96),Control (n = 96),Risedronate 2.5 mg (n = 94),Risedronate 2.5 mg (n = 94),Risedronate 5 mg (n = 100),Risedronate 5 mg (n = 100),,Devo

43、gelaer JP, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S480.,利塞磷酸鹽對長期糖皮質激素治療患者BMD 的影響,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 1997;337:382-387.Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998;339:292-299.Saag K, et al. J Bone Miner Res. 1998;

44、23(Suppl 5):S182.Reid D, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:S136.,GIOP 雙膦酸鹽: 骨折率的影響,,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 1997;337:382-387.Boutsen Y, et al. Calcif Tissue Int. 1997;61:266-271.Cohen S, et al. J Bone Miner Res.

45、 1998;23(Suppl 5):S595.Devogelaer JP, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S480.Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998;339:292-299.Saag K, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S182.Reid D, et al. Arthritis Rheu

46、m. 1998;41:S136.,雙膦酸鹽預防研究 腰椎BMD,,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 1997;337:382-387.Boutsen Y, et al. Calcif Tissue Int. 1997;61:266-271.Cohen S, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S595.Devogelaer JP, et al. J Bo

47、ne Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S480.Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998;339:292-299.Saag K, et al. J Bone Miner Res. 1998;23(Suppl 5):S182.Reid D, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:S136.,雙膦酸鹽治療研究 --腰椎BMD,,,雙膦酸鹽對 GIOP的影響,