1、目 錄,降壓治療是心腦獲益的前提條件,1,,ARB為高血壓患者提供全面器官保護,2,,降壓+獲益：魚與熊掌或可兼得,3,Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13,高血壓導致心腦血管疾病血壓增高與缺血性心臟病死亡密切相關,高血壓導致心腦血管疾病血壓增高與卒中及冠心病事件密切相關,4.002.001.000.500.25,4.002.001.000.500.25,卒中與舒張壓

2、(基線舒張壓分成五類)7個前瞻性研究，843個事件,卒中的相對危險性,基線舒張壓分類,通常 DBP,,,,,,,,,,,,1 2 3 4 5,76 84 91 98 105,,,,,,,,,,,,,,,冠心病與舒張壓 (基線舒張壓分成五類)9個前瞻性研究，4856 個事件,冠心病事件的相對危險性,通常 DBP,,,,,,,,,,,,1 2

3、 3 4 5,76 84 91 98 105,,mmHg,mmHg,單純收縮期高血壓,(%),,,,,,,,,,,,,(%),腦卒中,冠心病,總死亡,心血管死亡,非心血管死亡,致死和致殘事件,死亡率,,,,收縮壓和舒張壓均升高的高血壓,腦卒中,冠心病,總死亡,心血管死亡,非心血管死亡,致死和致殘事件,死亡率,,,,降壓降低心腦腎事件降壓治療可顯著降低心腦血管死亡,ESH-ES

4、C Hypertension Guidelines. J Hypertens. 2003.,<0.01,<0.01,<0.001,NS,<0.001,<0.001,0.02,0.01,NS,<0.001,SBP降低10-12mmHg,目 錄,降壓治療是心腦獲益的前提條件,1,,ARB為高血壓患者提供全面器官保護,2,,降壓+獲益：魚與熊掌或可兼得,3,血管血管收縮平滑肌細胞(SMC)增厚氧化

5、應激損害內皮素分泌單核細胞激活炎癥細胞因子纖溶活性降低,腎臟水鈉潴留出球小動脈收縮腎小球及間質纖維化,心臟心肌細胞肥厚心肌細胞凋亡心肌纖維化炎癥細胞因子冠狀動脈收縮正性肌力致心律失常,腎上腺醛固酮分泌,腦血管加壓素分泌交感神經(jīng)激活,血管緊張素II,肺,腎素,血管緊張素 I,血管緊張素原,肝,ACE,,,,,,RAS激活導致各類心血管等器官損害,RAS抑制劑—ARB生于上世紀末，成于本世紀初,ARB靶器

6、官保護循證證據(jù)豐富,HTNLIFESCOPEVALUEOSCAR,VascularONTARGETTRANSCENDCASE-JHIJ-CREATEJIKEIKYOTONAGOYA,MIOPTIMAALVALIANT,HFELITE IIVal-HeftCHARMI-PRESERVE,Pre-DiabetesNAVIGATOR,Diabetes OphtDIRECT,Diabetes RenalR

7、ENAALIDNT,Atrial FibACTIVE-I,Diabetes Pre-RenalROADMAP,2003 ESH/ESC,2007 ESH/ESC,2型糖尿病糖尿病微量白蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACE誘發(fā)的咳嗽,心衰陳舊性心梗糖尿病腎病蛋白尿/微量白蛋白尿左室肥厚房顫代謝綜合征ACE誘發(fā)的咳嗽,ESH/ESC高血壓指南中ARB類藥物的適用人群不斷擴大,J Hypertens 2007;25:11

8、05-87.,* P < 0.05,# P < 0.01,Danilo Fliser.et al.Circulation. 2004;110:1103-1107,hsCRP,hsTNF,IL-6,MCP-1,降低比率(%),*,*,*,#,*,,,奧美沙坦(n=100),安慰劑(n=99),hsCRP：高敏C反應蛋白hsTNF：高敏腫瘤壞死因子IL-6：白介素6MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1,治療6周時,這是一項隨機

9、、雙盲、安慰劑平行對照研究入選199名患者分為兩個治療組，一組給予奧美沙坦(n=100), 另一組給予安慰劑(n=99),治療12周。 比較兩組hsCRP、 hsTNF、 IL-6和MCP-1水平,ARB減輕內皮損傷EUTOPIA研究：奧美沙坦降低炎癥因子比率,R.D. Smith et al.Journal of the American Society of Hypertension 2(3) (2008) :165–172

10、.,隨機、開放、對照研究納入49例高血壓1期患者及11例血壓正常的志愿者；其中49例高血壓患者隨機分為奧美沙坦組(20-40mg)及阿替洛爾組(50-100mg )隨訪1年，用肌肉掃描儀記錄各組血管壁腔比變化觀察1年后奧美沙坦和阿替洛爾對血管壁腔比的影響,較阿替洛爾,奧美沙坦能顯著降低血管壁腔比；獨立于降壓的獲益,ARB改善小動脈結構VIOS研究：奧美沙坦延緩小血管管壁增厚,*p<0.0001 (與基線比較)?p=0.8

11、17 vs 奧美沙坦,Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97–106,n=77,n=78,治療104周,?,多中心、隨機、雙盲研究 入選165例高血壓伴心血管風險患者。SBP/DBP: 140-180/90-105mmHg 隨機分為奧美沙坦組(20-40mg/d)或阿替洛爾組(50-100mg/d) 隨訪2年，2維超聲和3維超聲監(jiān)測頸總動脈內膜中層厚度(IMT)和動脈粥

12、樣硬化斑塊體積(PV)變化 觀察奧美沙坦或阿替洛爾對動脈粥樣硬化斑塊體積的影響,ARB改善動脈粥樣硬化MORE研究：奧美沙坦降低頸動脈IMT,多中心、隨機、前瞻性研究 納入247例伴冠脈狹窄和高血壓的穩(wěn)定性心絞痛患者。隨機分為奧美沙坦組(10-40mg/d)和安慰劑組 隨訪14個月，IVUS(intravascular ultrasound，血管內超聲)測定各組粥樣斑塊體積變化 比較傲坦與安慰劑抗動脈粥樣硬化作用,Atsush

13、i Hirohata, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:976–82.,奧美沙坦顯著降低PAV,PAV：斑塊體積與血管體積之比,ARB改善動脈粥樣硬化OLIVUS研究：奧美沙坦逆轉冠狀動脈斑塊進展,,,,,,,,小動脈活檢動脈硬化診斷的金標準奧美沙坦延緩小動脈硬化,IVUS：冠脈內超聲奧美沙坦逆轉冠脈內斑塊進展,2D及3D頸動脈超聲奧美沙坦更加延緩頸動脈IMT進展,ARB改善血管損害三種血管

14、檢查手段一致證實奧美沙坦有效改善或逆轉動脈硬化及粥樣硬化,Devereux R, et al. JAMA. 2004;292:2350-2356,Hazard Ratio: 0.36 (0.23-0.59) p<.001,左室肥厚與臨床全因死亡率顯著相關,ARB延緩左室肥厚進展優(yōu)于其他類降壓藥物,研究背景:設計者： Tsutamoto教授通常情況下，由于造成腎素活性負反饋缺失，應用大多數(shù)血管緊張素受體拮抗劑治療會升高血漿

15、血管緊張素Ⅱ的水平奧美沙坦是一種潛在的ARB,可誘導血管緊張素轉換酶2活化,ACE2使Ang Ⅱ水解成Ang 1～7，同時對心室重塑有保護性效應研究目的:隨訪12個月，比較傲坦和坎地沙坦對AngⅡ及LVMI的影響研究設計:納入50例高血壓患者，隨機分為對照組(n=25),坎地沙坦繼續(xù)治療，劑量不變8mg/天；傲坦組(n=25),20mg/天,隨訪12個月,ARB延緩左室肥厚進展Tsutamoto研究 ：奧美沙坦替代坎地沙坦

16、后更顯著降低LVMI,研究背景,研究目的,研究設計,Hypertension Research (2010) 33, 118122.,△LVMI(g/m2),*P<0.01vs.基線,*,Hypertension Research (2010) 33, 118122.,LVMI：左室質量指數(shù),納入50例使用坎地沙坦治療超過1年高血壓患者，隨機分為對照組(n=25),坎地沙坦繼續(xù)治療，劑量不變8mg/天；傲坦組(n=25),20m

17、g/天,隨訪12個月·比較傲坦和坎地沙坦對AngⅡ及LVMI的影響,ARB延緩左室肥厚進展Tsutamoto研究 ：奧美沙坦替代坎地沙坦后更顯著降低LVMI,Pepine CJ. Pleiotropic effects of ACE-I. MEDICOGRAPHIA, VOL 31, No. 1, 2009 www.medicographia.com,ARB抑制RAS，降低房顫風險,ARB降低高血壓患者卒中風險,Relati

18、ve risk ofevent with ARB vscomparator,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration4 trials; N = 16,791,卒中,CHD,心力衰竭,主要CV事件,1.21.00.80.6,BPLTTC. Lancet. 2003;362:1527-35,,,,,薈萃分析：ARB較其他降壓藥物更顯

19、著降低心腦血管風險,,,高血壓：體循環(huán)壓力增高腎小球囊內壓增高,微量白蛋白尿（MAU）：腎損害起始，CKD早期,蛋白尿：腎損害進展，CKD中期,,,,ESRD,腎臟損害一旦起始，難以逆轉及早治療改善患者預后,Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.,De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004; 65:2318RENAAL Study; De

20、 Zeeuw et al: Circulation. 2004;110:921-927,(baseline compared to month 6),降低MAU，降低腎病風險,降低MAU，降低心血管風險,積極控制蛋白尿，降低心腎疾病風險,Journal of Hypertension 2007, 25:1751–1762,2007 ESH/ESC高血壓指南,腎功能不全和衰竭是CV事件的極高危因素防止腎功能不全的進展有以下兩個主要

21、要求：嚴格控制血壓 1g/日 須更低降低蛋白尿至盡量接近正常水平,高血壓合并慢性腎病治療嚴格降壓、降蛋白尿,ARB是微量白蛋白尿、腎功能不全、ESRD/蛋白尿首選的抗高血壓藥之一,血壓正常伴糖尿病和蛋白尿的CKD患者也應使用ACEI或ARB,AJKD 2007, 49(2, Suppl 2),血壓正常伴糖尿病和大量蛋白尿的患者應使用ACEI或ARB血壓正常伴糖尿病和微量蛋白尿的患者應使用ACEI或ARB,然而，抗高血壓藥物

22、的本職首先是有效降低血壓！,大多數(shù)ARB降壓作用普遍較弱,Ji-Guang Wang, et al. Hypertension. 2007;50:181-188.),魚與熊掌能否兼得,保護,目 錄,降壓治療是心腦獲益的前提條件,1,,ARB為高血壓患者提供更多器官保護,2,,降壓+獲益：魚與熊掌或可兼得,3,,,奧美沙坦：新一代ARB,1940’s 交感神經(jīng)節(jié)阻滯劑 - 藜蘆堿類,1957 噻嗪類利尿劑,1960’

23、s 中樞抑制劑、非雙氫吡啶類CCB、β阻滯劑,1970’s ACEI、 α阻滯劑,1980’s 雙氫吡啶類 CCB,1990’s ARB,2002奧美沙坦 – 新一代ARB,血管血管收縮平滑肌細胞(SMC)增厚氧化應激損害內皮素分泌單核細胞激活炎癥細胞因子纖溶活性降低,腎臟水鈉潴留出球小動脈收縮腎小球及間質纖維化,心臟心肌細胞肥厚心肌細胞凋亡心肌纖維化炎癥細胞因子冠狀動脈收縮正

24、性肌力致心律失常,腎上腺醛固酮分泌,腦血管加壓素分泌交感神經(jīng)激活,血管緊張素II,肺,腎素,血管緊張素 I,血管緊張素原,肝,ACE,,,,,,奧美沙坦為高血壓患者提供更多器官保護,強效、及時、持久降壓至關重要,Fabia et al. J Hypertension 2007;25:1327–1336,降壓和獲益兼得奧美沙坦降壓幅度超越其他六種ARB,對35項監(jiān)測了24小時動態(tài)血壓的ARB研究進行的系統(tǒng)回顧。涉及的ARB類藥

25、物及劑量: 坎地沙坦8–16mg/d；依普羅沙坦600–900mg/d；厄貝沙坦150–300mg/d；氯沙坦50–100mg/d；奧美沙坦20–40mg/d；替米沙坦40–80mg/d；纈沙坦80–160mg/d用24h血壓評價ARB降壓作用的強弱及其影響因素觀測每種藥物對診室、24h、日間、夜間及服藥后24h最后4-6h血壓的影響此圖描述了各種ARB藥物24h收縮壓和舒張壓的變化,奧美沙坦2周時收縮壓和舒張壓降幅均達兩位數(shù)，顯

26、著優(yōu)于其他三種ARB ?,Oparil S,et al. J Clin Hypertens(Greenwich) 2001;3:283-91,318.,多中心、隨機、雙盲、平行研究納入588例高血壓患者，基線袖帶血壓157/104mmHg隨機分為奧美沙坦組(20mg/d)、氯沙坦組(50mg/d)、纈沙坦組(80mg/d)及厄貝沙坦組(150mg/d)隨訪8周，基線及8周時監(jiān)測袖帶血壓和動態(tài)血壓比較奧美沙坦與其它三種藥物的降壓療

27、效此圖描述了2周時，奧美沙坦組與其他三種藥組收縮壓和舒張壓降低幅度,?：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦,降壓和獲益兼得,Oparil研究：奧美沙坦降壓起效更及時,Smith研究、Brunner研究 :降壓更持久,Smith HG et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1): 41-50.,Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2006; 26(4): 185-193.,Sm

28、ith研究：隨機、平行研究。納入588例患者。隨訪12周，評估奧美沙坦(20mg/d)、纈沙坦(80mg/d)、氯沙坦(50mg/d)和厄貝沙坦(150mg/d)降低24h血壓的療效 Brunner研究：隨機、雙盲研究。納入635例輕中度高血壓患者。隨訪8周，評估奧美沙坦(20mg/d)和坎地沙坦(8mg/d)降低24h血壓的療效此圖描述了Smith 研究中奧美沙坦、氯沙坦和纈沙坦，以及Brunner研究中奧美沙坦和坎地沙坦最后4小

29、時(Smith研究為服藥后24小時的最后4 小時；Brunner研究為02:00~06:00AM)的降壓達標率,奧美沙坦晨峰血壓降壓達標率顯著優(yōu)于優(yōu)于纈沙坦、氯沙坦及坎地沙坦,降壓和獲益兼得,,奧美沙坦—降壓與獲益兼得,傲坦：全球增長最快的ARB,Hypertension Market Country Report.United States, October 2010.IMS data,此圖描述了美國高血壓市場報告截至2010年10月

30、時，銷售前10位的降壓藥物中四種單藥處方量在美國市場所占銷售份額比例；統(tǒng)計時間為2010年10月美托洛爾：β1-受體阻滯劑；卡維地洛：新型β-受體阻滯劑,傲坦：美國單藥處方量第一的降壓藥,Hypertension Market Country Report.United States, October 2010.IMS data,單月美國高血壓市場單藥處方量銷售份額比例第一,,2008-2009年中國心血管病報告,2011年

31、我國血壓控制情況,目前我國血壓控制率約為30%,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究，中華心血管病雜志2010年3月,2011，傲坦為我國高血壓控制增添信心,傲坦®重裝登陸,,血壓升高與心腦腎事件密切相關，降壓是心腦獲益的基石ARB為高血壓患者提供更多器官保護奧美沙坦更強降壓、多重保護，魚與熊掌兼得,總 結,,,Back up,,,Trsutamoto,△LVMI(g/m2),*P<0.01vs.基線,

32、*,Hypertension Research (2010) 33, 118122.,LVMI：左室質量指數(shù),納入50例使用坎地沙坦治療超過1年高血壓患者，隨機分為對照組(n=25),坎地沙坦繼續(xù)治療，劑量不變8mg/天；奧美沙坦組(n=25),20mg/天,隨訪12個月·比較奧美沙坦和坎地沙坦對AngⅡ及LVMI的影響,Tsutamoto研究 ：ARB顯著降低高血壓患者左室肥厚進展,Hypertension Researc

33、h (2010) 33, 118122.,此圖描述了與基線相比，在第3、6和12個月時奧美沙坦組AngII濃度的降幅均顯著優(yōu)于坎地沙坦組,Tsutamoto研究:ARB降低AngII濃度,Hypertension Research (2010) 33, 118122.,Tsutamoto研究：左室肥厚程度與AngII濃度變化密切相關,此圖描述了治療12個月后，奧美沙坦組患者中，LVMI與AngII顯著正相關(P=0.00076),ACE

34、2和 Ang (1-7)的保護作用倍受關注,ACE2是心腎疾病中RAS系統(tǒng)的關鍵調節(jié)點。ACE2缺乏可導致AngII增加及Ang1-7的減少，進而可導致血壓升高和左室肥厚。AS中ACE2缺乏導致血管炎性反應增加、斑塊加重等1,Chris T, et al. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2011.20:62-682.J Intern Med 2008; 264: 22

35、4–236.doi:10.1016/j.yjmcc.2010.12.003,Ang1-7具有和AngII相反的作用，可舒張血管，抗增殖等2,AT1,AT2,腎素,ACE,,ACE2,Ang(1-9),Ang(1-7),ACEI,,,奧美沙坦,,血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管舒張抗增殖,深入思考：奧美沙坦增加ACE2活性，更佳保護,,,,,血管緊張素II,血管緊張素原,血管緊張素I,J Intern

36、 Med 2008; 264: 224–236.,,,ROADMAP,Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 5 病變前 輕度 中度 重度 透析,ROADMAP完善ARB腎保護研究,心／腦血管死亡,

37、終末期心臟?。X損害 & 癡呆,終末期腎病,,危險因素高血壓糖尿病,,,內皮功能障礙,,,微量白蛋白尿,,充血性心衰／再發(fā)卒中,腎性蛋白尿,,,大量蛋白尿,,,Dzau V et al. Am Heart J 1991;121:1244–1263.,心肌梗死& 卒中,動脈粥樣硬化和左室肥厚,心室擴大／充血性心衰,,,重塑,AngⅡ,,,,,,ROADMAP填補心腎疾病事件鏈空白,↓ 23% wit

38、h Olmesartan,微量白蛋白尿與心血管風險密切相關,微量蛋白尿與心血管事件呈正相關，微量蛋白尿越高則心血管事件越多1.2,1.Hillege HL,et al. Circulation. 2002 Oct 1;106(14):1777-82,2.Redon J,et al. Hypertension. 2002 Mar 1;39(3):794-8,NKF和NIDDK建議微量：CKD風險增高的人群都應篩查微量白蛋白尿，應作為健

39、康檢查的一部分,3.American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 4 (October), 2003: pp 617-622,,,,,,主要終點： 晨尿檢測首發(fā)微量白蛋白尿時間?次要終點：CV事件發(fā)病率:ACS、CHF、無癥狀MI、冠動脈血運重建(PTCA/CABG),卒中,PVD,新發(fā)AF、TIA死亡率：突發(fā)心臟死亡、致死性MI、致死性卒中、CHF死亡、PTCA或CABG

40、后死亡、尸檢中近期MI腎功能終末期腎病(ESRD),雙倍血清肌酐及eGFR小血管發(fā)病率視網(wǎng)膜病, MAU,Haller H, Et Al. J Hypertens. 2006; 24:403-8.,?3次有效檢驗中陽性?2次,ROADMAP：評估終點和研究人群,,,,,入選標準：18-75歲的男性或女性T2DM患者(FPG≥7.0mmol/L, HbA1c ≥ 6.5%或接受糖尿病治療)正常白蛋白尿(男:?25mg/g;

41、 女: ?35mg/g)至少存在1個附加CV風險因素:高膽固醇血癥,低水平HDL,高水平甘油三酯、肥胖、腰圍大、高血壓、吸煙排除標準：證實為腎病和/或腎性血管疾病研究前?6個月內病史: MI、卒中、TIA、心肌血運重建或再灌注使用或近期(研究前?6個月內)使用ARB或ACEI呈現(xiàn)出嚴重高血壓(SBP>200和/或DBP>110mmHg),BP>130/80 mmHg;起始使用雙倍劑量奧美沙坦,ROA

42、DMAP主要終點陽性：新發(fā)微量白蛋白尿NOM的時間,時間（d）,校正基線差異：BMI、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯,基線血壓136/81mmHg,奧美沙坦：125.7/74.3 mmHg;安慰劑：128.7/76.2 mmHg,?BP=3.0/1.9 mmHg,ROADMAP：鎖定ARB獲益人群,SBP > 135 mmHg糖化血紅蛋白 ?? 7.3%eGFR ?? 84 ml/min/1.73m2尿白蛋白/肌酐

43、 >4,當應用ACEI或ARB (ONTARGET) 或CCB或?阻滯劑 (INVEST) 將SBP降至<120 mmHg，均觀察到合并冠心病的患者中心血管死亡率升高因此，不良事件與最終的血壓情況有關，而與應用的藥物類別無關這種對潛在過度治療的關注也反映在ESH指南中：對于已有心血管疾病患者，應避免將血壓降的過低，不應低于 120/70 mmHg,ROADMAP再提合并冠心病的糖尿病患者降壓不應<120/70mmH

44、g,第一次探索ARB對糖尿病患者早期腎臟保護的研究，主要終點奧美沙坦和安慰劑比較顯著降低NOM風險23%第一次ARB在大規(guī)模的糖尿病患者早期預防腎損害的研究中得到陽性結果 ；并有效鎖定更多獲益人群ROADMAP研究在新英格蘭雜志的公布，為糖尿病患者早期腎臟保護提供更優(yōu)選擇,ROADMAP結論-意義,,,OSCAR,ARB為基礎的個體化血壓管理OSCAR 研究：奧美沙坦為基礎的治療方案適用不同人群,研究背景:ARB類藥物不僅對

45、高血壓，而且對合并卒中、冠心病、糖尿病腎病等疾病的治療都很有效以ARB奧美沙坦為基礎治療對何種人群更為適用仍需驗證大劑量ARB和ARB+CCB聯(lián)合治療兩種治療策略對心血管事件的預防研究設計:納入1217例65-84歲高危高血壓老年患者，奧美沙坦20mg單藥治療血壓未控制(?140/90 mmHg)，至少有一個心血管危險因素（腦血管疾病、心臟疾病、血管疾病、腎功能不全、T2D）隨機分為大劑量ARB組（奧美沙坦40mg）和ARB

46、+CCB組（奧美沙坦那20mg+CCB）。隨訪3年,研究背景,研究目的,研究設計,以奧美沙坦為基礎的兩種治療方案降壓效果差異較小,ARB為基礎的個體化血壓管理OSCAR 研究：奧美沙坦為基礎的治療方案適用不同人群,伴心血管疾病患者奧美沙坦+CCB更適用,伴2型糖尿病者大劑量奧美沙坦更適用,ARB為基礎的個體化血壓管理OSCAR 研究：奧美沙坦為基礎的治療方案適用不同人群,Thank you!,,1.左右逢源，更多血管內皮保護。