1、吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的地位與應(yīng)用,是一種慢性的氣道炎癥由多種細胞（嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）及細胞組分共同參與慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和清晨發(fā)作、加劇多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解,哮喘的定義,支氣管哮喘是一種對患者及其家庭和社會都有明顯影響的慢性疾病。氣道炎癥是所有類型哮喘的共同病理特征

2、，是臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)，存在于哮喘的所有時段。雖然目前尚無根治辦法，但以抑制氣道炎癥為主的適當治療，通常可以使病情得到控制。,糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物，ICS是治療慢性持續(xù)性哮喘的首選藥物,推薦的每日控制用藥,吸入皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP),吸入長效?2激動劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol),問答題,1 GINA認為,哪種哮喘應(yīng)當每

3、日吸入低劑量糖皮質(zhì)激素? A 間隙發(fā)作性哮喘 B 輕度持續(xù)哮喘 C 中度持續(xù)哮喘 D 重度持續(xù)哮喘,,,,,,,,,,,,,,,,緩解癥狀藥物: 需要時吸入速效β2激動劑,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素每天吸入長效?2受體激動劑,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素每天吸入長效?2受體激動劑其他 (按需),當哮喘被控制，則降級治療監(jiān)測,,,,,,第一級

4、間歇性,第二級輕度持續(xù)性,第三級 中度持續(xù)性,第四級重度持續(xù)性,降級,結(jié)果:哮喘控制,最佳治療效果,,,,,,控制藥:無需用藥,-茶堿緩釋劑 -白三烯 -口服長效 ?2-激動劑 -口服腎上腺皮質(zhì)激素,Global Initiative for Asthma. Updated 2005 from the 2004 document.,GINA推薦：除第一級（間歇性）外所有級別的哮喘需長期應(yīng)用ICS,治療前,吸入布地

5、奈德(1200µg/天×3月),,,Laitinen LA,et al.J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42,糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎治療,,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機制,,,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機制,吸入激素使用劑量換算表(成人每日),,,藥物,二丙酸倍氯米松布地奈德 丙酸氟替卡松,低劑

6、量,中劑量,200–500 µg200–400 µg100–250µg,高劑量,,500–1000µg400–800 µg250–500 µg,> 1000 µg> 800 µg> 500 µg,應(yīng)根據(jù)病人對治療的反應(yīng)來決定給予藥物的劑量，這是最重要的。,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),Haaht

7、ela et al. N Engl J Med 1991,布地奈德和常規(guī)特布他林的比較,每 7 個病人中有1個: 入院治療每 5 個病人中有1個: 急診治療每 2 個病人中有1個: 發(fā)病時即刻就診但是每 7 個病人中僅有1個: 使用吸入皮質(zhì)激素,Lai CK et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2):263-8.,亞太地區(qū)調(diào)查：哮喘病人吸入激素應(yīng)用不足,早期或延遲使用ICS對

8、哮喘控制的影響,5年觀察研究未曾使用過ICS 的462名芬蘭病人予以普米克®都保® 治療 分為：早期應(yīng)用 – 哮喘癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)延遲應(yīng)用 – 哮喘癥狀出現(xiàn)后2年后,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,,第5年ICS劑量和肺功能比較,ICS FEV1 %預(yù)計值 PEF %預(yù)計值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400

9、,600,800,1000,412,93.9,95,825,84.5,87.2,,每天吸入ICS劑量 µg,% 預(yù)計值FEV1, PEF,早期治療,延遲治療,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,,早期治療使FEV1迅速改善,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,*延遲治療組中基礎(chǔ)FEV1>80% 正常預(yù)計值的病人,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,75,85,95,FEV1 % PN,早期治療,延遲治療,延遲治療亞組*,0,1/2,1,3,5,Years,,從輕度持續(xù)性哮喘開始 普米克® 早期干預(yù) 長期獲益,研究規(guī)模,全球32個國家或地區(qū)的500多個研究中心參與研究開始于1996年10月15日，于1998年1月31日結(jié)束患者入選程序共計7200余名兒童和成人患者入選,中國對START研究的

11、貢獻：共計45家醫(yī)院、131名醫(yī)師參與了 START 研究入選病例數(shù)將近 900名，占全球病例數(shù)的12%以上,年,1,2,3,4,5,隨訪,0,1,2,3,4,5,,成人 (?11歲),兒童 (<11歲),普米克 200 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,普米克 400 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,B 部分 – 兩年開放研究,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,,

12、,成人和兒童安慰劑一天一次 + 哮喘常規(guī)治療,普米克治療組,成人 (?11歲)普米克 400 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,兒童 (<11歲),普米克 200 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,對照組,START 研究設(shè)計圖,A 部分 - 三年雙盲研究,首次嚴重哮喘相關(guān)事件累計發(fā)生概率,明顯增加無哮喘癥狀天數(shù),Error bars show 95% CI,無哮喘癥狀天數(shù)的比例 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,70,80,90,100,0,1,2,3,普米克治療組,對照組,0,,,,時間 (年),,p<0.0001,Error bars show SEM,0,80,85,90,95,100

14、,預(yù)期值的平均 FEV1 %,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,時間 (年),支氣管擴張后,支氣管擴張前,普米克治療組,對照組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P? 0.001,P? 0.001,肺功能持續(xù)改善長達三年,安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,,對照組,,普米克治療組,死亡,與哮喘相關(guān)嚴重不良事件,非哮喘相關(guān)嚴重不良事件,

15、與停藥有關(guān)的不良事件,不良事件,Event ratio,,,,抗炎藥使用原則,分級或適級治療哮喘控制不好升級治療早期足量用藥 長期用藥阻斷氣道炎癥的發(fā)展· 控制癥狀、改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性 聯(lián)合用藥在低－中劑量的激素治療時聯(lián)合用藥比單純增加激素劑量時效果更好,加吸入長效 ß2激動劑,,加緩釋茶堿,,如控制不好:,低劑量吸入激素,哮喘病人的治療方案,,,,,血循環(huán),血循環(huán),肺,肺,口服注射,

16、吸入,,,,,給藥途徑不同 全身副反應(yīng)發(fā)生率不同,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腸道,門靜脈,肝,全身血循環(huán),,,,首過代謝,設(shè)定定量,到病人的劑量,肺沉積量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吸入時，全身生物利用度是肺和經(jīng)口部分的總和,吸入治療,,,,,吸入

17、治療劑量的定義,,設(shè)定劑量,,殘 留,,輸出劑量,藥 物丟失(空氣中，面罩中),,吸入量,,呼出的量,,口咽部殘留的量,,進入體內(nèi)的藥量,,鼻部藥量,,到胃腸道的藥量,,肺部藥量,,,,,,,漱口排出,吸入療法：通過哮喘患者的吸氣動作，將藥物直接送入氣道。吸入療法的優(yōu)點: （1）起效快：藥物直接到達哮喘病的靶器官，不必經(jīng)過胃 腸道吸收和心臟的泵血過程； （2）作用強：氣道局部藥物濃度高，療效好； （3）安

18、全：所需藥物的劑量小，吸收入血的藥物量小，因 此很少引起全身性副作用。,推薦采用吸入方法給藥,影響吸入糖皮質(zhì)激素局部和全身作用的因素,局部作用激素受體親和力局部抗炎強度(皮膚變白實驗)氣道滯留時間長糖皮質(zhì)激素受體部位沉積量高脂溶性/水溶性,全身作用全身分布容積肝臟首過代謝率血漿半衰期長短進入全身的藥物活性,吸入裝置的選擇及正確使用對哮喘治療具有重要意義,理想的吸入器應(yīng)具備的特點,Wolff and Niv

19、en. J Aerosol Med. 1994;7:89-106.Schlaeppi et al. Br J Clin Pract. 1996;50:14-19.,在不同吸氣流速下輸送藥物效能高，重復(fù)性好輸出顆粒小(2-5微米)使用方便體積小易于攜帶可以儲存多劑量經(jīng)濟實用有計數(shù)裝置,吸入裝置的種類,pMDI (定量壓力氣霧劑)CFC ; HFApMDI+ Spacer (氣霧劑+儲霧罐)Dry Power Inhal

20、er (干粉吸入器)Nebulizer(霧化器),不同吸入裝置的吸藥要點,pMDI－緩慢深吸氣＋屏氣DPI－快速深吸氣(一般要求>30L/min)霧化器－潮氣量呼吸＋間隙深吸氣,優(yōu)點使用快捷攜帶方便多計量裝置一般價錢較便宜,不足吸入技巧不易掌握含有拋射劑等，可造成支氣管痙攣所含CFC對大氣臭氧層有影響口咽部沉積量高受極端溫度影響,壓力定量氣霧吸入器 (pMDI),有大約10％的藥物微粒可達肺部,壓力定量

21、氣霧吸入器＋儲霧罐(pMDI+Spacer),優(yōu)點 克服了pMDI操作困難和咽部沉積藥物多等缺點不足裝置明顯大于pMDI仍有拋射劑塑料Spacer可因靜電作用影響吸入量,壓力定量氣霧吸入器＋儲霧罐,干粉吸入裝置的種類,單劑量Spinhaler®； Rotahaler®多劑量碟式吸入器(Diskhaler®)準納器?(Accuhaler® ； Diskus® )儲

22、存劑量型都保® ；Easyhaler®,都保?的優(yōu)點和不足,與pMDI相似的優(yōu)點吸氣啟動，病人協(xié)調(diào)性要求低肺沉積率較高使用較pMDI方便不需拋射劑，對病人無刺激,吸氣流速依賴性，不適合<6歲兒童及嚴重哮喘發(fā)作劑量定量時容易不準確病人吸后無感覺無準確計數(shù)裝置,優(yōu) 點,不 足,低吸氣阻力，吸氣力量小的老人、孩子都可使用每個劑量都預(yù)先設(shè)置好，不會導(dǎo)致使用前定量時產(chǎn)生錯誤不同吸

23、氣流速下輸出劑量穩(wěn)定性好每一劑量鋁箔塑封包裝，防潮性能好有準確計數(shù)裝置病人吸后有感覺,吸氣流速仍有依賴性，不適合<4歲兒童及嚴重哮喘發(fā)作最大肺沉積率低于都保,優(yōu) 點,不 足,,,,準納器?的優(yōu)點與不足,霧化器(Nebulizer),使用方便，不需要病人的刻意配合 不含刺激物 吸入肺部的藥量較高藥物沉積時間長,治療費用較貴有動力要求而攜帶不方便裝置維護較復(fù)雜療效受病人和裝置的影響較大,優(yōu) 點,不

24、足,,,,兒童及成人哮喘急性嚴重哮喘慢性阻塞性肺病(COPD),早產(chǎn)兒慢性肺疾病(BDP)急性喉氣管支氣管炎(Croup)急性喉炎嬰兒急性喘息急性毛細支氣管炎過敏性肺泡炎,霧化吸入布地奈德的臨床應(yīng)用,問答題,1 老年哮喘患者如不能配合應(yīng)用pMDI時，以下哪種吸入裝置最理想? A 干粉劑（都保，碟劑） B Pmdi+儲霧罐 C 噴射霧化,,,,,,,,,,吸入裝置,年齡范圍,< 2 歲,2–5 歲,>