1、惡性腫瘤治療最新進(jìn)展,—— 趙 達(dá)蘭大一院腫瘤內(nèi)科、放療科,主要內(nèi)容,胃癌治療新進(jìn)展晚期NSCLC免疫治療和靶向治療新進(jìn)展HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌靶向治療再思考肝細(xì)胞肝癌的治療進(jìn)展結(jié)直腸癌靶向治療：EGFR或VEGF,胃癌治療新進(jìn)展,,腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制,Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroentero

2、l 2015; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,晚期胃癌患者的中位生存期 (月),N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et

3、 al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治療的出現(xiàn)使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1年,由于靶向治療的普及，2015年NCCN指南在描述中將 “化療” 變更為“全身治療”,靶向治療的不斷進(jìn)步使胃癌全身治療不再是單純的化療2015年NCCN指南更是廢棄“化療”或“全身化療”的說(shuō)法全部替代為 “全身治療”，以兼顧化療和

4、靶向治療,,2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代,Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97.,ToGA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)。其中584例HER2陽(yáng)性患者被隨機(jī)分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。,目前

5、NCCN指南對(duì)于HER2檢測(cè)和抗HER2治療的推薦均是基于ToGA研究,Ramucirumab在2014年成為納入NCCN指南的第二種靶向治療藥物,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 31–39.Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,抗VEGF血管靶向藥物Ramucirumab在晚期胃癌二線治療中獲得陽(yáng)性結(jié)

6、果2014年開(kāi)始NCCN指南將ramucirumab±紫杉醇作為晚期胃癌2線治療的1類優(yōu)選方案,REGARD研究RAM單藥顯著延長(zhǎng)OS達(dá)1.4個(gè)月,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 31–39.,從隨機(jī)開(kāi)始時(shí)間（月）,41.8%,31.6%,17.6%,11.8%,mOS：RAM vs. 安慰劑5.2個(gè)月 vs. 3.8個(gè)月OS顯著延長(zhǎng)1.4個(gè)月,一項(xiàng)國(guó)際多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑

7、對(duì)照，3期臨床研究，在北美，中美，南美，歐洲，亞洲，澳大利亞和非洲的29個(gè)國(guó)家，119個(gè)中心進(jìn)行，時(shí)間2009年10月6日至2012年1月26日，納入355名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后進(jìn)展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1隨機(jī)接受RAM或安慰劑治療，治療直至影像學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。研究主要終點(diǎn)OS,RAINBOW研究RAM+P較P單藥OS顯著延長(zhǎng)2.27個(gè)月,Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014

8、; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169,HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001,p＜0.0001,延長(zhǎng) 超過(guò)2個(gè)月,一項(xiàng)全球性，安慰劑對(duì)照，雙盲，III期研究，研究時(shí)間：2010年12月~2012年9月，納入665名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后4個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或EGJ腺癌，隨機(jī)接受RAM+

9、P或安慰劑+P治療，治療直至疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。主要終點(diǎn)：OS,胃癌靶向治療的III期臨床研究,*HER2陽(yáng)性: IHC3+或FISH+,內(nèi)容,內(nèi)容,RAINBOW：國(guó)際、III期、雙盲臨床研究，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效——年齡亞組分析,RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of

10、ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluor

11、opyrimidine-containing combination therapy—An age-group analysis.,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼

12、舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物,,阿帕替尼,,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR和安全性,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,研究結(jié)果（按不同年齡組進(jìn)行比較）,K

13、ei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,安全性：≥3級(jí)不良事件,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,兩個(gè)年齡亞組中，RAM+PTX組的≥3級(jí)AE發(fā)生率均較高但從整體來(lái)看兩個(gè)年齡亞組≥3級(jí)AE發(fā)生率相似,*僅3級(jí),研究結(jié)論,RAM+PTX組較之PL+PTX組在兩個(gè)年齡亞組中OS、PFS和ORR的改善均相似兩個(gè)年齡亞組中，安全性相似，盡管≥65歲亞組中，≥3級(jí)中性粒細(xì)

14、胞減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率相對(duì)較高,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究—來(lái)自中國(guó)的突破性研究,隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì),分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè),主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性,R,ASCO 2014.Abstrac

15、t #4003,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物

16、,,阿帕替尼,,SunitinibsorafenibRegorafenib,在FAS集中阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存時(shí)間,+ CensoredLogrank P=0.0149,—— 阿帕替尼 -- -- 安慰劑,存活率,總生存期（月）,FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月 (P=0.0149),FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼

17、顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存時(shí)間,存活率,總生存期（月）,PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在FAS集中阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,存活率,無(wú)疾病進(jìn)展期（月）,FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）,FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #

18、4003,在PPS集中阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,存活率,無(wú)疾病進(jìn)展期（月）,PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P <0.0001）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展顯著優(yōu)于安慰劑組,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstra

19、ct #4003,1-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率,ASCO 2014.Abstract #4003,3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率,ASCO 2014.Abstract #4003,小結(jié),艾坦（阿帕替尼）--精準(zhǔn)強(qiáng)效，全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物艾坦對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40% 阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、

20、可耐受，可控制。,瑞格非尼用于伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期胃間質(zhì)瘤，一個(gè)國(guó)際、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期臨床研究（GRID）OS更新數(shù)據(jù),An updated overall survival analysis with correction for protocol-planned crossover of the international, phase III, randomized, placebo-controlled t

21、rial of regorafenib in advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID).,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究背景,GRID研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期臨床研究研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑞格非尼能夠顯著改善GI

22、ST患者后線治療PFS（HR 0.27，95% CI 0.19-0.39，p<0.0001），但未觀察到OS的顯著改善（HR 0.77，95% CI 0.42-1.41，p=0.199）本次數(shù)據(jù)更新，旨在分析PBO組交叉至REG組后的OS,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,

23、Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物,,阿帕替尼,,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS次要終

24、點(diǎn)：OS疾病進(jìn)展后，經(jīng)中心評(píng)估盲法，PBO組患者可交叉至REG組，同時(shí)揭盲,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,基線特征,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,OS更新（Crossover）,疾病進(jìn)展后，PBO組55/66例（85％）患者交叉至REG組REG組更新中位OS為17.4個(gè)月交叉后，經(jīng)RPS

25、FT分析，PBO組中位OS為8.6個(gè)月，HR 0.39（95% CI 0.26-0.58，p<0.000001）；經(jīng)IPE分析，PBO組中位OS為10.1個(gè)月，HR 0.51（95% CI 0.35-0.73，p=0.000119）,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究結(jié)論,GRID研究探索性分析發(fā)現(xiàn)，瑞格非尼能夠改善GIST患者后線治療OS至數(shù)據(jù)截止時(shí)，有22例患者

26、仍在持續(xù)使用瑞格非尼治療，這些患者的中位治療時(shí)間已經(jīng)超過(guò)了2年,內(nèi)容,曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥治療晚期胃癌老年患者，多中心、II期臨床研究（JACCRO GC-06）,Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06).

27、,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,

28、拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,研究設(shè)計(jì),S-1劑量根據(jù)BSA調(diào)整，D1-28：BSA < 1.25 m2：80mg1.25 m2 ≤ BSA < 1.5 m2：100mg1.5 m2 ≤ BSA：120mg曲妥珠單抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要終點(diǎn)：ORR（統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)期望的ORR為35％）次要終點(diǎn)：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2

29、015 ASCO GI Abs106,N=50,基線特征,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究結(jié)果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究結(jié)論,研究達(dá)到主要重點(diǎn)，ORR為40％，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥有望為HER2陽(yáng)性晚期胃癌老年患者帶來(lái)生存獲益研究方案的安全性可管理，對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌老年患者或許是較好的方

30、案后續(xù)結(jié)果（OS、PFS、TTP）將于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽(yáng)性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-hoc分析,Post-hoc analyses of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the

31、TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx).,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲

32、妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、安全性分層因素：既往是否接受輔助/新輔助化療區(qū)域（亞洲、北美、其他）,OS結(jié)果：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 個(gè)月HR 0.91（

33、0.73-1.12）p=0.3492雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中療效似乎更佳，本研究旨在通過(guò)年齡及人群分析，尋找適合人群,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,基線特征,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究結(jié)果,無(wú)論哪個(gè)年齡組，亞洲人群接受LAP治療的PFS及OS均有改善，其中小于60歲的患者改善最明顯,Yung-Jue

34、Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,OS,PFS,亞洲,其他,亞洲,其他,不良事件,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究結(jié)論,對(duì)于亞洲患者，在不同的年齡亞組中，OS及PFS均有改善；對(duì)于其他地區(qū)患者，<60歲人群存在OS及PFS的改善由于其他地區(qū)老年患者（≥60歲）的OS及PFS較低，影響了全組數(shù)據(jù)3/4級(jí)不良事件發(fā)生率在各組間并未出現(xiàn)顯著改

35、變可以考慮對(duì)于亞洲患者進(jìn)行CapeOx聯(lián)合LAP的相關(guān)研究,雖然拉帕替尼的研究為陰性結(jié)果但其他抗HER-2藥物的研究仍然在進(jìn)行中,J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001)J Clin Oncol 32:2039-2049. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38–iv121.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/sh

36、ow/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1,內(nèi)容,FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌，隨機(jī)、II期臨床研究,Randomized phase II study of FOLFOX ± MET inhibitor, onartuzumab (O), in advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEC

37、).,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木單抗,西妥昔單抗帕尼單抗,曲妥珠單抗TDM-1,貝伐單抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕

38、替尼,阿法替尼,達(dá)可替尼,依維莫司,研究背景,胃食管腫瘤（GEC）是常見(jiàn)疾病，每年約一百萬(wàn)新發(fā)病例，死亡率高1胃癌的MET過(guò)表達(dá)率約13~22%2，3Onartuzumab是全人源化、單價(jià)抗MET抗體，可拮抗HGF的結(jié)合及受體的激活在前期的I期和II期研究中顯示對(duì)GEC患者抗MET治療有效5,6,胃癌患者中MET高表達(dá)VS低表達(dá)的總生存4,1.Bray.et al. Int J Cancer 2013;132:1133-452.

39、Gavine, et al.Mol Oncol 2015;9:323-333.Ha, et al. Mod Pathol 2013;26:1632-414.Toiyama, et al. Int J Cancer 2012;130:2912-215.Moss,et al. ESMO 2010 6.Catenacci,et al. Cancer Discovery 2011;1:573-9,Manish A. Shah, et

40、al. 2015 ASCO GI Abs 2,研究方法,根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過(guò)胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽(yáng)性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS次要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽(yáng)性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個(gè)PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽(yáng)性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國(guó)，新加坡，臺(tái)灣，泰國(guó)，美國(guó)的30多個(gè)地區(qū)進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200m

41、g/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET的IHC評(píng)分（以50%為截點(diǎn)）,0,1+,2+,3+,同時(shí)進(jìn)行了以90%為截點(diǎn)的探索性分析,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET表達(dá)*,MET的IHC評(píng)分50%染色為陽(yáng)性，探索性的分析為90%染色,*IHC的測(cè)定使用Ve

42、ntana CONFIRM anti-total c-MET(SP44),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,主要終點(diǎn)——PFS,*IHC以50%為截點(diǎn),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,次要終點(diǎn)——OS*,截止到2014.1.29，OS最終分析顯示Onartuzumab組有34名患者(占54.8%)，對(duì)照組有30名患者(占49.2%)死亡

43、。在MET陰性亞組中， OS的HR為1.09(95%CI 0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab組ORR為60.5%(26/43，4例CR)，安慰劑組為57.1%，(24/42，1例CR)。,*以50%為截點(diǎn),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,安全性,治療相關(guān)AE報(bào)導(dǎo)率在Onartuzumab組患者中為100%，安慰劑組為93.3%≥3級(jí)AE發(fā)

44、生率兩組分別為88.3%和78.3%，SAE兩組分別為55%和40%兩組分別有53.3%和33.3%的患者因?yàn)锳E退出試驗(yàn)Onartuzumab組更常見(jiàn)（差異≥5% ）的3-5級(jí)AE包括：中性粒細(xì)胞減少（58% VS 45%），血小板減少（10% VS 3%），外周性水腫（10% VS 0%），肺栓塞 （7% VS 2%）,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,研究結(jié)論,

45、在非選擇人群及MET陽(yáng)性人群中，Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6并未提高轉(zhuǎn)移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性與以往的研究類似， 其AE包括：水腫，靜脈血栓栓塞等。 Onartuzumab組因AE導(dǎo)致治療中止相比安慰劑組更常見(jiàn),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,晚期NSCLC免疫治療和靶向治療新進(jìn)展,,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和

46、免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過(guò)補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療

47、用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于NSCLC的二線治療,,The hallmarks of cancer.Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011,,惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）,新增4個(gè)特征,腫瘤微環(huán)境,Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg,,腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制,免疫平衡狀態(tài),,增強(qiáng)因

48、素,,調(diào)節(jié)因素,,抑制因素,,免疫刺激和免疫抑制的平衡,,刺激,抑制,免疫監(jiān)視和免疫治療,免疫逃避和免疫抑制,,,刺激,刺激,抑制,抑制,,NSCLC免疫治療方法—免疫檢查點(diǎn)抑制劑,肺癌主動(dòng)免疫治療,1.靶向T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合可導(dǎo)致：T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號(hào)可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。,阻斷共抑制分子信號(hào)能夠活化T細(xì)胞，激活抗腫瘤

49、免疫應(yīng)答,,,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過(guò)補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG

50、2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療,,Ipilimumab,CTLA-4: 下調(diào) T-cell 活化Ipilimumab：全人源化單克隆抗體阻斷CTLA-4 受體增強(qiáng) T cell 活化,Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339,,Ipilimumab：

51、作用機(jī)理,,,,,,,,,,T cell,TCR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

52、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTLA4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

54、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,APC,MHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

56、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B7,,,,T-cell inhibition,,,,,,,,,,T cell,TCR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

58、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTLA4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

59、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

60、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

61、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,APC,MHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

62、,,,,,,,,B7,,T-cell activation,,,,,,,,,,T cell,TCR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

63、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

64、,,,,,CTLA4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

65、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

66、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,APC,MHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

67、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B7,,T-cell potentiation,IPILIMUMABblocksCTLA-4,,,,,,,CD28,,CD28,,CTLA-4 單抗治療肺癌的在研研

68、究,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過(guò)補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2.