1、1,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,Drugs affecting central nervous system (CNS),第12章至第20章,2,鎮(zhèn)靜催眠藥,Sedatives and Hypnotics,第15章,3,,安定 Diazepam,Benzodiazepine,BZ 苯二氮卓類,4,氨基酸是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì),抑制性氨基酸(r-氨基丁酸GABA)GABA能夠促進氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)元超極化而起中樞抑制作用興奮性氨基酸(谷氨酸),5

2、,GABAA 受體的結(jié)構(gòu)模型,,,Antagonist：Absinthe,,,膜片鉗記錄GABA激活的單通道Cl-電流,,7,變構(gòu)調(diào)節(jié)作用,Allosteric modulation 間接增加GABA的活性增加治療指數(shù),,,,,,,,,?,神經(jīng)遞質(zhì)水解酶抑制劑,8,苯二氮卓受體的分布,腦干,大腦皮質(zhì),中腦邊緣系統(tǒng),安定的作用機制,9,藥理作用和臨床應(yīng)用,抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇和抗驚厥肌肉松弛,縮短入睡時間 深睡、快動眼

3、睡眠時間縮短 停藥后快動眼睡眠延長,,10,不良反應(yīng),頭暈、嗜睡、乏力等副作用、后遺反應(yīng),耐受性；依賴性；反跳反應(yīng),呼吸抑制是主要毒性反應(yīng)，尤其是和乙醇、嗎啡合用,Flumazenil 氟馬西尼,Nikethamide 尼可剎米,11,Other BZs,艾司唑侖 Estazolam,三唑類,12,唑吡坦 Zolpidem,,選擇性作用于GABAA的BZ1抗焦慮、抗驚厥和肌松作用很弱 對正常睡眠時相干擾少,NBZs,13,抗癲癇藥

4、和抗驚厥藥,Anti-epileptic drugsand Anti-convulsion drugs,第16章,14,癲癇？,過度神經(jīng)放電常常是沒有任何先兆反復(fù)發(fā)作，可影響意識、肌肉、語言、視覺藥物治療可減少發(fā)作次數(shù)、發(fā)作程度和時間,15,癲癇的分類,部分性發(fā)作,全身性發(fā)作,癲癇持續(xù)狀態(tài),強直-痙攣發(fā)作失神性發(fā)作肌陣攣發(fā)作,16,常用的抗癲癇藥物,Phenytoin / DilantinCarbamazepine 卡

5、馬西平,Ethosuximide 乙琥胺 Valproate 丙戊酸鈉,地西泮苯巴比妥,17,抗驚厥藥,常見于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇發(fā)作地西泮、苯巴比妥、硫酸鎂拮抗鈣離子,18,帕金森病的藥物治療,Drugs used in Parkinson’s disease,19,帕金森病,退行性疾病運動協(xié)調(diào)障礙，表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉強直病變部位在椎體外系多巴胺神經(jīng)元缺少，膽堿神經(jīng)相對占優(yōu)勢,Huntington diseas

6、e 亨廷頓舞蹈病,20,藥物治療分類,膽堿阻斷藥物,,Acetylcholine,Dopamine,,多巴胺能藥物,21,帕金森患者腦干多巴胺能神經(jīng)元大量缺失,正常大腦,帕金森患者大腦,22,腦內(nèi)4條多巴胺遞質(zhì)通路,黑質(zhì)紋狀體(協(xié)調(diào)運動)中腦邊緣系統(tǒng)與中腦皮質(zhì)(與情感有關(guān))結(jié)節(jié)漏斗(生長激素和泌乳素)延髓(嘔吐化學(xué)中樞),23,可以穿過腦血屏障( 大約1%)經(jīng)脫羧酶催化形成多巴胺多巴胺可被COMT/MAO降解對震顫明顯者

7、較差2-3周顯效,左旋多巴 L-dopa,24,不良反應(yīng),①胃腸道反應(yīng) ②心血管反應(yīng)-體位性低血壓 ③不自主異常運動/“開關(guān)”現(xiàn)象 ④精神障礙,25,藥物相互作用,維生素B6是脫羧酶的輔酶與利血平、抗精神病藥物不能合用,利血平 Reserpine,耗竭神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺 復(fù)方利血平是其與利尿藥合用的復(fù)合制劑,26,氨基酸脫羧酶抑制藥,不能進入中樞，通過抑制外周多巴胺的形成而明顯增加左旋多巴穿過血腦屏障（效率提高4倍）,Carbi

8、dopa 卡比多巴,Benserazide 芐絲肼,27,MAO-B 抑制藥,,,Peripheral,CNS,L-dopa,P.O.,DA,DA,,MAO-A,MAO-B,司來吉蘭,,Metabolism,,Metabolism,,28,司來吉蘭 Selegiline,與L-DOPA合用增加療效 抗氧化的神經(jīng)保護作用可能有助于抑制疾病的進展 可與抗氧化劑維生素E合用,29,左旋多巴的體內(nèi)代謝,30,COMT 抑制藥,左旋多巴可被

9、COMT代謝左旋多巴的COMT代謝產(chǎn)物競爭性抑制左旋多巴的穿過血腦屏障恩他卡朋須與左旋多巴合用托卡朋可進入中樞抑制多巴胺降解，但可致嚴重肝損傷,左旋多巴的體內(nèi)代謝,多巴胺,代謝產(chǎn)物,左旋多巴,,AADC,,COMT,左旋多巴,,,代謝產(chǎn)物,,,多巴胺,,AADC,,代謝產(chǎn)物,代謝產(chǎn)物,,COMT,MAO-B,,,,血腦屏障,①,②,③,③,32,D2R激動劑,可作為首選藥物主要特點為開關(guān)反應(yīng)和運動過多發(fā)生率低(半衰期長)不良反

10、應(yīng)類似左旋多巴,33,D2R激動劑,羅匹尼羅 Ropinirole 普拉克索 Pramipexole,溴隱亭 bromocriptine培高利特 pergolide,小劑量抑制生長激素和泌乳素,胃腸道不良反應(yīng)少，耐受性好,34,Methylphenidate哌醋甲酯(Ritalin),Wake-promoting drugsBlocking dopamine-reuptake transporterUsed in narcole

11、psy and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD),Amphetamine,Modafinil (莫達非尼 ),35,金剛烷胺 Amantadine,促進多巴胺的釋放，拮抗NMDA受體 用藥起效快 對強直、震顫有效(疾病早期),36,苯海索(安坦) Benzhexol,進入中樞的M 膽堿受體阻斷劑可用于疾病早期靜止性震顫為主患者用于藥物引起的帕金森綜合征不良反應(yīng)與阿托

12、品相似,37,第二節(jié) 抗老年性癡呆藥物,,38,AChE 抑制藥,多奈哌齊donepezil,利凡斯的明rivastigmine,加蘭他敏galantamine,39,NMDA受體非競爭性拮抗藥物,可用于中、重度患者可與膽堿酯酶抑制藥合用,美金剛memantine,40,抗精神失常藥,,41,第一節(jié)　抗精神病藥,,42,精神分裂癥 schizophrenia,與遺傳有關(guān)的嚴重精神疾病起病于青壯年妄想、幻覺、思維障礙,43,氯丙嗪

13、Chlorpromazine,第一個神經(jīng)安定藥物（neuroleptic）， 在治療治療精神分裂癥中具有里程碑意義也可以治療躁狂等精神過度亢奮的疾病,44,作用機制,阻斷多巴胺受體阻斷α、 M受體作用阻斷5-HT，組胺受體,45,藥理作用與不良反應(yīng),抗精神病作用（抑制幻覺）鎮(zhèn)吐（化學(xué)性）降低體溫影響自主神經(jīng)系統(tǒng)影響內(nèi)分泌系統(tǒng)椎體外系反應(yīng),冬眠靈Wintermine,體位性低血壓,46,椎體外系反應(yīng),帕金森綜合征靜坐不能

14、急性肌張力障礙,遲發(fā)性運動障礙,47,其它不良反應(yīng),精神異常驚厥和癲癇過敏反應(yīng)急性中毒,48,奮乃靜 Perphenazine,,選擇性D2受體阻斷劑，特點與奮乃靜相同,氟哌啶醇 haloperidol,作用緩和椎體外系癥狀明顯，體位性低血壓發(fā)生較少,49,5羥色胺(5-HT),包括邊緣系統(tǒng)(5HT2)，在中樞廣泛分布小兒(5歲以前)合成能力是成人的2倍，促進腦的生長發(fā)育抑郁患者濃度低，精神過度興奮濃度高,,Simplif

15、ied schematic of 5-HT synapse showing synthesis of 5-HT,a postsynaptic 5-HT2 receptor, and intracellular mechanisms,51,Triptan舒坦,激動中樞血管平滑肌5-HT1B受體，收縮血管作用感覺神經(jīng)末梢和背角的突觸前膜上的5-HT1D受體，抑制血管活性肽的釋放治療中重度偏頭痛的一線藥物感覺異常和誘發(fā)心肌缺血是主要

16、不良反應(yīng),52,丁螺環(huán)酮 Buspirone,5-HT1A 部分激動劑,NBZs,抗焦慮作用，而沒有催眠、抗驚厥和肌松作用起效慢，服藥后1～2周才顯現(xiàn),53,氯氮平 Clozapine,,利培酮 Risperidone,選擇性5-HT2A和DA (4) 阻斷劑椎體外系癥狀較少，但仍有抗膽堿作用可以治療遲發(fā)性運動障礙,54,第二節(jié)　抗躁狂癥藥,,55,躁狂有顯著療效，特別是急性躁狂和輕度躁狂還可治療雙向情感障礙治療指數(shù)低與鈉

17、競爭重吸收,碳酸鋰 Lithium Carbonate,56,第三節(jié)　抗抑郁癥藥,,57,抑郁癥,中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂（NA，5-HT）,抑郁Depressive躁狂Manic,58,丙咪嗪（米帕明）Imipramine,三環(huán)類抗抑郁藥抑制5-HT及NA再攝取，并有阻斷M受體作用伴有焦慮的抑郁患者,59,其它三環(huán)類藥物,抗焦慮作用強于阿米替林，但抗抑郁作用較弱,阿米替林Amitriptyline,多塞平 Doxepin,60,選擇性5

18、-HT再攝取抑制藥,Selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIs有效、安全易耐受2-3周顯效,Fluoxetine 氟西汀,61,,,鎮(zhèn)痛藥,Analgesics,,,,63,阿片類鎮(zhèn)痛藥,Opioid analgesic drugs,64,嗎啡:阿片中的生物堿,痛覺信號傳導(dǎo)示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SP,Presynapse,Pos

19、tsynapse,,,,,,嗎啡作用機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SP,Presynapse,Postsynapse,,,,,,,,,,,Agonist μ opium receptorReducing release of SPincreasing K+ channel conductance,67,阿片受體的分布,脊髓后角、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)邊緣系統(tǒng)其它,68,藥理作用,中樞神經(jīng)

20、系統(tǒng) ①鎮(zhèn)痛 ②鎮(zhèn)靜，致欣快作用 ③呼吸抑制 ④鎮(zhèn)咳 ⑤縮瞳⑥其它：體溫調(diào)節(jié)點；催吐,外周作用胃腸道平滑肌/血管平滑肌/抑制免疫,69,心源性哮喘的臨床應(yīng)用,①擴張血管②鎮(zhèn)靜、消除恐懼 ③降低呼吸中樞對CO2的敏感性,急性左心衰(肺水腫),70,不良反應(yīng),眩暈、惡心、便秘、膽絞痛、低血壓耐受性和成癮性呼吸抑制、針尖樣瞳孔、昏迷,Naloxone 納洛酮,Nikethamide 尼可剎米,71,可待因 Codeine,

21、可口服作用較嗎啡弱：止痛為其1/10；止咳為其1/4）中樞性鎮(zhèn)咳藥,其它阿片類生物堿類,72,哌替啶 Pethidine,杜冷?。―olantin）成癮性較小，最常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥麻醉前輔助用藥冬眠合劑,其它阿片受體激動劑,73,美沙酮 Methadone,口服藥物作為一種戒毒治療方法,其它阿片受體激動劑,注射嗎啡不能引起欣快感不出現(xiàn)戒斷癥狀,74,芬太尼 Fentanyl,短時強效鎮(zhèn)痛藥作為麻醉輔助用藥和復(fù)合麻醉用藥，

22、常與麻醉藥合用,75,其它人工合成鎮(zhèn)痛藥,Pentazocine 噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)Tramadol 曲馬朵Fortanodyn 強痛定(布桂嗪)Rotundine 羅通定 (延胡索乙素 ),76,納洛酮 Naloxone,阿片受體阻斷藥解救嗎啡中毒引起的呼吸抑制誘發(fā)成癮者戒斷癥狀抗休克治療,77,非甾體類抗炎藥,Antipyretic analgesic anti-inflammation drugs,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

23、,乙酰水楊酸類藥,Arachidomic acid,Cell membrane phospholipid,,,,,,PGI2,TXA2,Others,PLA2 NSAID COX-2,,TXA2,阿司匹林抗炎作用機制,阿司匹林抑制環(huán)氧酶的示意圖,不可逆抑制藥,80,藥理作用,抗炎作用是基礎(chǔ)中樞性解熱作用外周性鎮(zhèn)痛抗血小板作用抗腫瘤作用,81,

24、抗血小板作用機制,阿司匹林可以抑制血栓烷素A2和前列環(huán)素的生成 低濃度阿司匹林抑制體內(nèi)97-99%血栓烷素A2的產(chǎn)生 作為抑制血小板聚集的前列環(huán)素，阿司匹林抑制其生物合成呈劑量依賴性（內(nèi)皮具有合成環(huán)氧酶能力）,Chest,2004;126:234S-264S,阿司匹林抗血小板機制,83,臨床應(yīng)用,用于頭痛、牙痛、肌肉痛和痛經(jīng)等風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎防治缺血性心腦血管病,對高危人群減少20%心血管事件對心絞痛患者減少30%心血管事件,血小

25、板激活,慢性炎癥,,,85,Platelet-derived mediators of the inflammatory response,①,②,Low-grade inflammation and platelet activation in metabolic disorder,TXA2,LDL,ADP,PGI2,87,1.胃腸道反應(yīng),直接刺激胃黏膜的保護性前列腺素合成減少降低血小板聚集能力加重出血,上腹部不適，惡心、嘔吐；胃

26、潰瘍、出血，甚至胃穿孔無癥狀患者的胃、十二指腸鏡顯示多數(shù)有黏膜損害表現(xiàn),醫(yī)藥導(dǎo)報2005；24 (7):605-6,米索前列醇 misoprostol,不良反應(yīng),Benefits and risks of low-dose aspirin,,Stable angia,MI,,,Estimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men,90,2.凝血障礙,血小板生理性止

27、血的分子生物學(xué)基礎(chǔ)與病理性血栓是基本相同的胃出血是凝血障礙的最常見表現(xiàn)血小板功能低下者慎用,91,3.水楊酸反應(yīng),毒性反應(yīng)：5g/d堿化尿液0級動力學(xué)消除1g/d低劑量：75-150mg,92,4.過敏反應(yīng),斑丘疹，血管神經(jīng)性水腫阿斯匹林哮喘,抑制環(huán)氧酶后，生成的AA從脂氧酶代謝脂氧酶代謝產(chǎn)物白三烯酸誘發(fā)哮喘,93,5.瑞夷綜合征Reye's syndrome,兒童嚴重肝腎功能損傷解熱作用兒童一般不用阿司匹林阿

28、司匹林可治療兒童川崎病,94,6.腎損傷,非甾體類抗炎癥藥對乙酰氨基酚和阿司匹林對腎功能有損傷作用腎損傷程度與累計劑量呈正相關(guān)定期檢查肝腎功能,N Engl J Med 2001 345:1801-1808,腎血流量的自身調(diào)節(jié),Aspirin Atherosclerosis,ACEIs,96,對乙酰氨基酚 Acetaminophen,撲熱息痛對中樞的環(huán)氧酶抑制作用強幾乎無抗炎作用劑量過大會導(dǎo)致肝毒性,正常劑量下被P450代謝

29、后生成的毒性產(chǎn)物可被谷胱甘肽解毒,保泰松,97,吲哚美辛 Indomethacin,強效栓劑(直腸吸收)不良反應(yīng)發(fā)生率高(30%-50%),,98,雙氯芬酸 diclofenac,緩釋劑強效不良反應(yīng)發(fā)生率低,布洛芬 Ibupropen,99,選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑,減少胃腸道反應(yīng)、腎損傷等不良反應(yīng)主要用于骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎增加心血管危險事件,塞來昔布 Selecoxib,100,(嗎啡)成癮的機制,,101,中腦邊緣系

30、統(tǒng)的多巴胺系統(tǒng)與膽堿受體的關(guān)系,如何引起腦內(nèi)多巴胺的變化?,多巴胺的升高表示對將來的預(yù)測的準確而得到獎賞,猴中腦單個多巴胺神經(jīng)元的放電,CS: Conditioned StimuliR: Reward,Science 1997,103,腦內(nèi)多巴胺與心理預(yù)期,兒童多動癥:哌醋甲酯(Ritalin)氯丙嗪不良反應(yīng):無欲望事業(yè)追求和物質(zhì)追求,104,正常睡眠時相Sleep cycle,快動眼睡眠REM: rapid eye moveme