1、對藥品質量評價性抽驗的思考與建議,余立yuliyy8716@vip.sina.com01083226198,口服固體制劑體外溶出評價容易忽略的問題余立yuliyy8716@vip.sina.com2012.12,廣州藥交會,2012.12,,溶出釋放,吸收利用,,先決條件,必要條件,最終結果,體外溶出評價的意義,崩解溶散,,生物利用度試驗 是藥物在體內吸收程度的最直接、真實的評價指標，但需進行血藥濃度測定等，耗時

2、長、費用大、比較復雜，不可能經(jīng)常、多次、反復地作為一種日常試驗用于藥品的研發(fā)、生產和質量控制。 溶出度/釋放度試驗 就被作為其體外替代試驗，間接地反映藥品生物利用度情況。,體外溶出評價的意義,體外溶出度試驗,,體內吸收,多數(shù)普通口服固體制劑生物利用度與體外溶出度具有相關性,≠,鹽酸伐昔洛韋片的體外溶出速率與體內生物利用度不相關。已有體外溶出速率不同的產品在體內具有生物等效性的試驗數(shù)據(jù)即便如此與其它批次相比，如果一批產品的溶出特性大

3、大偏離了正常水平，就提示該產品的原料藥、輔料、處方或工藝過程中一定有某些參數(shù)偏離了正常范圍。,生物藥劑學分類系統(tǒng),根據(jù)藥物的溶解度和滲透性可以按生物藥劑學分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics classification system，簡稱BCS系統(tǒng)）將藥物劃分成以下四類：第一類藥物：高溶解性 高滲透性第二類藥物：低溶解性 高滲透性第三類藥物：高溶解性 低滲透性第四類藥物：低溶解性 低滲透性,高溶解性：最高劑量規(guī)格的制劑能

4、在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的緩沖溶液中溶解高滲透性藥物：絕對生物利用度超過90%的藥物,無論體外溶出過程與體內生物效應是否具有相關性，它都是考察藥品質量特性是否一致的常規(guī)重要手段！ 生物不等效的兩個普通固體制劑肯定應該在某種條件下體現(xiàn)出溶出曲線的不一致。這一點已經(jīng)得到世界范圍的共識。 因此，隨著仿制藥的增多， 各國先后以它作為不同廠 家產品一致性評價的基礎。 我國也將要進行。,體外溶出評價的意

5、義,體外溶出評價的作用,,,有助于工藝的確定、處方的篩選有助于對潛在風險的評價和預測，如調釋制劑的藥物突釋、治療窗窄的藥物有助于對不同體質人群、食物以及其他藥物等對本藥生物利用度的影響的研究。有助于對生產場地、工藝或處方、原輔料來源、種類等方面變更的評價，決定變更后是否需要進行生物利用度或生物等效性研究。,,,體外溶出評價的作用,,有助于同一活性成分不同制劑形式的生物等效性研究。 有助于同一品種不同企業(yè)產品的質量對比與生物等效性

6、研究。,,體外溶出評價及統(tǒng)計方法,廣州藥交會,2012.12,,,,,,,,,,,,多變因子法,Splitpolt法,回歸分析法,相似因子法,Chow’s法,方差分析法,體外溶出評價及統(tǒng)計方法,其他參考資料,《仿制藥藥學研究主要信息匯總表》 2011/4口服固體制劑溶出度：說明自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子比較方式。,七、 溶出曲線的比較,是一種簡單的模型非依賴比較方法，通過計算

7、相似因子f2比較溶出行為的相似性基本公式：Rt和Tt分別表示受試制劑和參比制劑在第n個取樣點時的累積溶出率。,,,,,,,,,,,,,,相似因子（f2）比較法,七、 溶出曲線的比較,如果50≤f2≤100，則表示兩制劑的溶出度相似。如果兩個藥物制劑均在15min內溶出度達到85%以上，也可以認為這兩批產品的溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計學方法對數(shù)據(jù)分析判定,,,,,,,,,,,,,,相似因子（f2）比較法,七、 溶出

8、曲線的比較,,,,,,,,,,,,,,體外溶出曲線測定方法,,,①儀器-臺間差、調試狀態(tài)②溶劑-水、表面活性劑、補液③樣品-輔料、囊殼、含量差異④測定-檢測波長、吸附、耐用性,你拿到一個現(xiàn)成的實驗方案測定時還應該注意什么？,儀器的臺間差異 - 進口與國產，手動與自動，6杯與12杯 - 調試狀態(tài)，設置差異,溶出行為比較的目的與意義,影響試驗結果的因素-儀器,確定溶出儀的性能狀態(tài)測試實驗者操作是否規(guī)范,操作者溶出儀

9、供試品,溶出度結果偏差來源,重要實驗之前 建議用校正片校正！,溶出度校正片的特點與標化,配方和工藝,初步標化,批量生產,協(xié)作標化,,,,籃法,槳法,小杯法,極少的偏差,恒定的溶出,確立標化方案,規(guī)范統(tǒng)一操作,,,國產校正片的協(xié)作標化參加單位: 31; 儀器：14個品牌型號共37臺,溶出介質溫度：(37±0.5)℃溶出介質溶氣量：脫氣潑尼松校正片在蒸餾水pH為6.0，6.6和7.4時進行溶出試驗，結果變化可在

10、2-10%之間在除與不除氣體的水中，溶出度差異約30%！溶出介質體積：補液？累計計算？<1%總體積溶出介質pH、離子、添加劑：,影響試驗結果的因素-溶出介質,溶出介質,根據(jù)藥物的特性、吸收部位、作用機理、穩(wěn)定性等因素，按照“模擬口服固體制劑在口腔及胃腸道中崩解和溶出的體外簡易試驗方法”的原則，規(guī)定溶出介質的種類和體積。試驗結果可能適用于藥物制劑體內生物利用度及生物等效性的評價,如：pH值：(胃內生理pH值為1～3.5，小腸

11、約為7.0，結腸約為7.5－8.0）離子：(胃液中主要離子是H+和Cl-，腸液中主要離子是HCO3-，Cl-，Na+，K+，Ca2+）。添加劑：難溶藥物制劑的溶出(釋放)介質中需加入乙醇、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉)等。,溶出介質,用水作溶出介質時方法學驗證中耐用性考察應對比不同來源的水?。ê苌僖姷?）PH值、離子強度或表面張力等會因水的來源不同而改變，在試驗過程中也可能由于藥物的影響或者溶解的二氧化碳而有所改變。

12、因此，只有經(jīng)驗證且結果表明水的變化對藥品溶出特性不影響或可忽略不計時，才可用水作溶出介質?；驊诜椒ㄖ凶⒚饔行﹩挝皇褂萌ルx子水，有些是雙蒸餾水，敏感品種差異很大！,溶出介質,應符合漏槽條件：Csat >> Csol是指溶出介質的體積要大于溶解藥物主成分所需體積的若干倍，EP附錄 Dissolution test for solid dosage forms中給出的是3-10倍的規(guī)定我國為“大于3倍” 。,囊殼或輔料對

13、測定有干擾膠囊上?。ǔ两祷@的使用）輔料粘籃囊殼或輔料的背景吸收，校正？,影響試驗結果的因素-樣品,方法的適用性線性范圍足夠，檢測波長漂移，自動取樣管道、光纖檢測吸附，表面活性劑的質量溶液穩(wěn)定性耐用性（溫差、pH、水、沉降籃）,影響試驗結果的因素-測定,參考資料,推薦兩本教科書級別的參考書：《藥物固體制劑的溶出度》 1992年由中國藥科大學吳光辰、岳志偉老師編寫，人民衛(wèi)生出版社1994年出版的。《溶出度試驗技術》