1、KD心血管損害的診斷及治療,江蘇大學醫(yī)學院 周光中 導師 杜榮增,,川崎病冠狀動脈病變的診斷、治療及長期管理規(guī)范管理非常重要。為了規(guī)范川崎病冠狀動脈臨床診斷和處理流程，從 2010 年以來，中華醫(yī)學會、兒科分會、心血管學組、免疫學組以及中華兒童編輯委員會的相關專家經過多次討論，參考了國外川崎病冠狀的診斷和治療和長期管理指南，結合了最新的研究進展以及國內的實際情況提出“川崎病冠狀動脈病變的臨床

2、處理” 建議。,川崎病冠狀動脈病變的定義,川崎病冠狀動脈病變是指冠狀動脈炎癥性改變，可導致其解剖形態(tài)異常，包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄和閉塞等。川崎病的主要病理改變是一種不正常的免疫反應性血管炎，幾乎所有患者發(fā)病早期可以在冠狀動脈超聲心動圖發(fā)現(xiàn)加強性回聲。然而，使用丙種球蛋白治療后，大多數(shù)孩子冠狀動脈未發(fā)生擴張，或在30 d 內的冠狀動脈擴張消退，稱為短暫性冠狀動脈擴張；如冠狀動脈擴張持續(xù)超過30d，稱為川崎病的后遺癥。

3、,冠狀動脈擴張性病變的診斷標準,(1) 小于 5 歲兒童冠狀動脈主干直徑 >3mm ， 5 歲及 5 歲以上兒童 >4mm ；(2) 冠狀動脈局部內徑較鄰近處明顯擴大 ( ≥ 1.5 倍 ) ； (3) 冠狀動脈內徑 z 值≥ 2 。擴張的冠狀動脈內有血栓形成或內膜增厚，可產生狹窄甚至閉塞。,超聲心動圖冠狀動脈病變診斷標準,（1）、冠脈內膜回聲增強；(2)、冠脈擴張：0~3 歲者冠脈內徑》2.5mm，3~9 歲者》3m

4、m，9~14 歲者3.5mm；(3)、冠脈瘤（CAA）：不同形狀的冠脈擴張，冠脈內徑為4~7mm 或巨大CAA（冠脈內徑》8mm）,冠狀動脈病變程度及分類,根據超聲心動圖和選擇性冠狀動脈造影或其他檢查方法，川崎病冠狀動脈擴張性病變的程度分為三型： 小型的冠狀動脈瘤，稱為冠狀動脈擴張，冠狀動脈內徑擴張小于等于 4mm ，或者是年長兒（大于等于 5 歲的孩子）冠狀動脈擴張內徑小于正常的 1.5 倍；中型冠狀動脈瘤，指冠狀動脈內徑大于

5、4mm 且小于等于 8mm ，或者是年長兒（大于等于 5 歲）冠狀擴張動脈內徑大于正常的 1.5 到正常的 4 倍；巨大冠狀動脈瘤指冠狀動脈內徑大于 8mm ，或者是年長兒擴張動脈內徑大于正常的 4 倍。,冠狀動脈病變臨床分級,根據冠狀動脈病變是否發(fā)生解剖形態(tài)異常及其嚴重程度，對川崎病冠狀動脈病變進行分級， 共分五級： I 級：任何時期冠狀動脈均無擴張； II 級：急性期冠狀動脈有輕度擴張，但病程 30 天以內可以恢復正常； I

6、II 級：出現(xiàn)冠狀動脈單個小至中型的冠狀動脈瘤； IV 級：是出現(xiàn)巨大冠狀動脈瘤，或 1 支冠狀動脈內有多個小動脈瘤，但是沒有狹窄； V 級：冠狀動脈瘤已經顯示有狹窄或閉塞，其中又分為 Va( 不伴心肌缺血 ) 和 Vb( 伴心肌缺血 ) 。,冠狀動脈病變轉歸,第一，冠狀動脈瘤縮小或消退：急性期形成的冠狀動脈瘤，尤其是小和中型冠狀動脈瘤，許多在恢復期及以后有縮小趨勢，可在 l-2 年內消退，恢復率為 32 ％ -50 ％。第二，冠

7、狀動脈瘤閉塞：中型或巨大冠狀動脈瘤發(fā)生不久即可出現(xiàn)血栓性閉塞，發(fā)生率達 16 ％，其中在起病 2 年內發(fā)生者占 78 ％。三分之二的患兒僅通過冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，臨床無癥狀，但部分患兒可發(fā)生猝死。第三，閉塞后再通 ：閉塞后新血管再生所致，見于14.8％的冠狀動脈病變患兒，且 90 ％發(fā)生在右冠狀動脈。這部分患兒可無臨床癥狀，但往往在冠狀動脈造影中可發(fā)現(xiàn)存在豐富的側支血管。第四，局部狹窄：冠狀動脈瘤入口和出口處內膜增厚或疤痕形成所致，發(fā)

8、生率分別為 12 ％和 4.7％，多見于左冠狀動脈，尤其是左前降支的近端。,川崎病冠狀動脈病變及其引起的心肌損傷的相關檢查,1 ．血生化檢測 目前尚無兒童心肌梗死的血生化指標參考值，僅參考成人標準：主要包括肌酸激酶心肌同工酶 (CK — MB) 及肌鈣蛋白 T ／ I ，可快速檢測、快速診斷，但發(fā)病 6h 內陽性率較低，常需 8-12h 時重復。其他早期快速診斷指標如肌紅蛋自及心肌脂肪酸結合蛋白在發(fā)病 1-2h 即可檢測到，但

9、特異性相對較低。 2 ．心電圖 包括常規(guī)心電圖、運動平板試驗及 24h 動態(tài)心電圖 (Holter) ：可見到與缺血或梗死部位相對應的 sT-T 改變及異常 Q 波。運動平板試驗需 4 歲以上兒童才能完成，有助于發(fā)現(xiàn)心肌缺血。如果患兒有胸部疼痛、不適或心悸等，可選擇 24h Holter 。 3 ．胸部 x 線檢查 可見到心肌缺血或瓣膜病變而導致的心影擴大。如果胸片上見到冠狀動脈瘤的鈣化影，提示已形成巨大冠狀動脈

10、瘤或冠狀動脈狹窄，須做多層螺旋 CT 或磁共振或冠狀動脈造影。,川崎病冠狀動脈病變及其引起的心肌損傷的相關檢查,4 ．超聲心動圖 (1) 常規(guī)超聲心動圖 是最常用的檢查方法，可以觀察到冠狀動脈瘤以及瘤內血栓形成，同時可評估心肌及瓣膜損害、心功能狀態(tài)并觀察動態(tài)變化。三維超聲對右冠狀動脈和回旋支的診斷意義較大，并可觀察冠狀動脈瘤的腔內血栓。還可應用組織多普勒評估心肌損傷，包括節(jié)段運動異常。 (2) 負荷超聲心

11、動圖 包括運動負荷和藥物負荷，可實時監(jiān)測運動或用藥時左室壁運動。多巴酚丁胺負荷超聲心動圖對檢測冠狀動脈狹窄及評估心肌節(jié)段運動異常具有重要意義。 5 ．血管內超聲 血管內超聲可評估內膜增生的嚴重程度、是否存在血栓或鈣化及管腔狹窄的嚴重程度，其敏感度優(yōu)于心導管檢查和冠狀動脈造影。,川崎病冠狀動脈病變及其引起的心肌損傷的相關檢查,6 ．核素心肌顯像 單光子發(fā)射計算機斷層掃描可觀察冠狀動脈病變引起的

12、心肌缺血或灌注不足。常用標記物有鉈 (TI-201) 、锝 (Tc-99) ，可同時進行運動或藥物負荷心肌灌注顯像。應用 123I BMIPP 進行的心肌脂肪酸代謝顯像技術對心肌的節(jié)段運動不良評估價值比單純單光子發(fā)射計算機斷層掃描更特異。另外，正電子發(fā)射斷層成像技術可定量評估心肌的血流儲備，可以更精確評估梗死心肌的變異性。 7 ．多排螺旋 CT(MDCT) 及磁共振冠狀動脈造影 (MRCA) 應用這兩項技術進行的冠狀動脈造

13、影越來越多。 MDCT ：獲得的冠狀動脈圖像相對清晰，但有一定程度的 x 線暴露；磁共振冠狀動脈造影 (MRCA) ：對鈣化引起的局限性狹窄效果較好，但檢查所需時間較長，尤其嬰兒和年幼兒童對鎮(zhèn)靜要求較高，圖像獲取技術難度較大，對狹窄檢測的陽性率亦比 MDCT 低。,川崎病冠狀動脈病變的心導管檢查和冠狀動脈造影,心導管檢查和冠狀動脈造影為診斷冠狀動脈病變的金標準。 (1) 確定冠狀動脈病變程度及臨床隨訪，指征：巨大冠狀動脈瘤或中型冠狀動

14、脈瘤但累及 1 支以上冠狀動脈患兒，建議于恢復早期首次行冠狀動脈造影，詳細評估冠狀動脈病變的形態(tài)和程度，確定治療和隨訪方案。如果在隨訪過程中有心肌缺血的證據，建議行冠狀動脈造影檢查，以確定是否有血栓形成或局限性狹窄。 (2) 經皮冠狀動脈介入治療： (PCI) 和冠狀動脈搭橋手術 (CABG) 前后：術前決定手術指征，術后判斷手術效果并進行隨訪。 (3) 冠狀動脈內溶栓：中型或巨大冠狀動脈瘤患兒超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)瘤內血栓，且臨床有急

15、性栓塞的證據并且栓塞發(fā)生在 12 h 以內，可通過導管溶栓并造影，但這方面的經驗及報道有限,KD心血管損害的評估—日本原田計分法(Harada)評分,（1）、WBC>12×10^9/L（2）、PLT40mg/l（4）、HCT<0.35（5）、白蛋白<35g/L（6）、年齡<12月（7）、男孩 以上各計1分，計分4分以上者發(fā)生關冠狀動脈瘤的風險大。,Kobayashi 提

16、出的KD 并發(fā)CAL 的高危評分體系，是目前較為公認的KD 并發(fā)CAL 的評分指標：,（1）、血鈉《133mmol/L（2 分）；（2）、AST》100IU/L（2 分）；（3）、血中性粒細胞》80%（2 分）；（4）、IVIG 開始治療時間在病程4d 以內（2 分）；（5）、CRP》100mg/L（2 分）；（6）、外周血白細胞計數(shù)WBC》12*109/L（1 分）；（7）血小板計數(shù)《300*109/L；（1 分）。（8

17、）年齡《1 歲（1 分）。 總積分為11 分，0~3 分為低危組，4 分以上為高危人群，7 分以上則為川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的極高危人群。,川崎病心血管損害的臨床表現(xiàn),川崎病心血管受累可引起心血管并發(fā)癥而導致死亡，故尤為重要。許多患兒由于冠狀動脈血栓而突然死亡，多見于起病后2-12周。冠狀動脈擴張最早在起病10天時即可被發(fā)現(xiàn)，在起病4周后時發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變的高峰。99%冠狀動脈瘤可持續(xù)2年，55%可持續(xù)10-21年。一

18、般于病程第1-6周可出現(xiàn)心包炎、心肌炎、心內膜炎、心律失常，發(fā)生冠狀動脈瘤或狹窄者可無臨床表現(xiàn)，少數(shù)可有心肌梗死癥狀。冠狀動脈損害多發(fā)生在病程第2-4周，也可發(fā)生于疾病恢復期。心肌梗死和冠狀動脈瘤破裂可致心源性休克甚至猝死。,心肌炎,（1）、心肌炎癥狀較少，常表現(xiàn)為精神欠佳、疲乏無力或煩躁不安，偶見嘆氣，年長兒可訴心前區(qū)不適或胸悶。（2）、體征：心動過速、過緩、心律不齊、心音低鈍或心尖區(qū)收縮期吹風樣雜音、奔馬律等（3）、心電圖：依次

19、為QRS低電壓、竇性心動過速、一度AVB、ST-T改變、QT間期延長、不完全性右束支傳導阻滯、二度AVB、異常Q波、左后半支阻滯、早搏及房大、竇性心動過緩等。ECG的改變教集中在病程第2-4周，與KD急性期、亞急性期的心肌內小血管炎、CA炎波及傳導系統(tǒng)、呈現(xiàn)彌漫性間質性心肌炎的病理變化相符合。ECG出現(xiàn)異常Q波表示心室壁1/3以上心肌缺血性改變，提示預后差。,,心包炎 多發(fā)生在病程的第1-3周，一般呈亞臨床經過，無明顯癥狀

20、及體征，主要有超聲心動圖檢出。多為少量心包積液，極少發(fā)生心包填塞，也未發(fā)展成縮窄性心包炎。心瓣膜病 （1）、急性期由心瓣膜炎癥引起一過性改變，多有超聲心動圖發(fā)現(xiàn)。二尖瓣病變多于主動脈瓣 （2）、慢性期由于乳頭壞死、纖維化造成，極少數(shù)發(fā)展為慢性心瓣膜病，進而進展為難治性心衰，多伴有CAA。心力衰竭 急性期由重癥心肌炎所致，慢性期多由于CAA、心肌梗死導致慢性心衰。,,心肌梗死 多發(fā)生于病程一年以內

21、 （1）、突然發(fā)作胸痛、腹痛、面色蒼白、呼吸困難 （2）、約40%無明顯癥狀，僅ECG有異常Q波與ST-T改變 （3）、心肌酶升高 （4）超聲心動圖有CAA、血栓形成及左室壁運動異常冠狀動脈損害體動脈瘤 多見于腋動脈、髂動脈、腎動脈及腸系膜動脈。需由超聲多普勒及動脈造影發(fā)現(xiàn)。偶見煙霧病、腸梗阻及指趾壞死。,川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的治療,藥物治療的重

22、要性和治療原則 內膜增生或血栓性閉塞導致的缺血性心臟病是川崎病冠狀動脈病變遠期死亡的主要原因， 因此，對于不同程度的冠狀動脈瘤進行及時有效治療非常重要。 治療原則 : 預防和抑制血栓形成；增加冠狀動脈血流；預防或解除冠狀動脈痙攣；降低心臟工作負擔。,抗血小板藥物的使用方法和注意事項,血小板結合在急性期后出現(xiàn)輕微的下降，但是在恢復期有顯著的增高，血小板高蓄積狀態(tài)可能持續(xù)至少三個月，甚至會持續(xù)一年，因此，即使無冠狀動脈病變解剖異常的患兒，

23、也建議應用少量的抗血小板藥物三個月，而對于有冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤形成者，可以持續(xù)少劑量服用抗血小板藥物以預防缺血性心臟病等。 水楊酸（阿司匹林）：用量３ - ５ mg/(kg.d) ， 1 次服用，不超過 100mg ，不良反應為肝功能不全，胃腸道潰瘍， Reye's 綜合征，注意事項：有流感樣癥狀或注射流感或水痘疫苗后 6 周內慎用或改用其他藥物；氟比洛芬（氟布洛芬）：３～５ mg/(kg.d) ，分 3 次服用，不良反

24、應為肝功能不全，胃腸道潰瘍，僅用于有嚴重阿司匹林肝毒性者，作用優(yōu)于布洛芬，不良反應較輕，可用布洛芬替代，劑量相同；雙嘧達莫（潘生?。河昧?2 ～５ mg/(kg.d) ，分 3 次服用，不良反應有竊血現(xiàn)象，對嚴重冠狀動脈狹窄患兒可引起心絞痛。 此外，對于血小板計數(shù)較高的KD 患兒，可在標準治療方案( 阿司匹林+IVIG)基礎上加用氯吡格雷、他汀類藥物、維生素E、雙嘧達莫等進行治療，而聯(lián)合華法林或肝素進行抗凝治療則有助于降低KD發(fā)病后

25、患兒心肌梗死的風險。,抗凝劑的使用方法和注意事項,低分子肝素：年齡 12 個月：治療： 2mg ／ (kg ? d) ，分 2 次；預防： 1mg ／ (kg ? d) ，分 2 次。需皮下注射， 2 次／ d ，但起效快，用于住院患兒治療血栓形成，不良反應為出血。注意事項：調整抗因子 Xa 水平至 0.5 ～ 1.0 U ／ ml 。 華法林： 0.05-0.12 mg ／ (kg ? d) ， 1 次； 3 — 7 d 起效；劑量

26、調整期間每周測國際標準化比率，穩(wěn)定后每 1-2 個月測 1 次。不良反應為出血。注意事項：調整國際標準化比率至 1.5-2.5 ；如有出血應用 VitKl 中和。降低華法林藥效的因素：巴比妥鹽、激素、利福平、波生坦及富含 VitK 的食物，如豆、菠菜、綠色蔬菜、綠藻和綠色飲料；提高華法林藥效的因素：水合氯醛、非甾體類消炎藥、胺碘酮、他汀類、抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥、波立維。 有巨大冠狀動脈瘤形成、急性心肌梗死發(fā)作病史或冠狀動脈急劇擴張

27、并血栓樣回聲者。對冠狀動脈瘤內有血栓的患兒建議應用華法林或肝素治療；對于巨大冠狀動脈瘤患兒建議聯(lián)合應用抗血小板藥物和抗凝劑以預防血栓性梗阻。對藥物劑量的調節(jié)需參考是否有出血傾向的可能性進行，兒童的個體差異很大。,溶栓藥的使用方法和注意事項,尿激酶 : 靜脈注射，單劑： 4400U/kg ， 10min 以上，持續(xù)輸注 4400U/(kg.h) ；鏈激酶：靜脈注射，單劑： 1000-4000U/kg ， 30min 以上，持續(xù)輸注 100

28、0-1500U/(kg.h) ，出血發(fā)生率低，但在既往 6 個月內有鏈球菌咽炎患兒謹防過敏并發(fā)癥；組織型纖溶酶原激活劑：靜脈注射，單劑： 1.25mg/kg ，持續(xù)輸注 0.1-0.5mg/(kg.h) × 6h ，然后重新評估，冠狀動脈暢通率高于鏈激酶。 其他：可選擇性應用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑及硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈和抗心絞痛；對于心肌梗死后左室功能降低 (EF ≤ 40 ％ ) 的患兒，給予血管緊張素轉化酶抑制劑

29、或血管緊張素受體拮抗劑可降低死亡率，并減少心臟病事件發(fā)生頻率。,非藥物治療,非藥物治療主要是 PCI 及冠狀動脈移植手術（ CABG ）。 1 ． PCI 血管內溶栓、冠狀動脈球囊成形術、冠狀動脈內支架植入術和旋磨消融術。適應證：有明顯缺血癥狀、體征，或各種負荷試驗有缺血表現(xiàn)，或者雖無缺血表現(xiàn)，但冠狀動脈重度狹窄 (>75 ％ ) ，有進展成嚴重冠狀動脈缺血性疾病可能的患兒。禁忌證：多發(fā)性冠狀動脈病變，或對側冠狀動脈有顯著狹窄

30、或閉塞，或冠狀動脈開口部位病變，或冠狀動脈長段病變。 PCI 術后： 3-6 個月需行冠狀動脈造影評估治療效果，且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療。,冠狀動脈移植手術,如果冠狀動脈造影出現(xiàn)以下任何一種情況均應考慮手術治療： (1) 冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)：左冠狀動脈主干或多支冠狀動脈或左前降支遠段出現(xiàn)嚴重閉塞性病變；側支血管處于危險狀態(tài)。 (2) 已經發(fā)生過心肌梗死，而且有再發(fā)生的可能性，即使只是單獨右冠狀動脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術；閉塞性冠狀

31、動脈再通或有側支形成，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴重心肌缺血，應考慮手術。 (3) 節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施行 CABG 手術，但最好左室功能良好。嚴重、彌漫性左室收縮功能不良患兒需全面衡量、仔細決定，有的可能需要心臟移植。 須具備的前提包括：負荷影像學檢查顯示心肌缺血可逆；通過移植血管灌注的心肌仍然具有活力；擬搭橋的血管遠端沒有顯著病變。冠狀動脈移植手術比較穩(wěn)定的年齡為學齡期或以上，對幼兒施行手術要慎重考慮，最好藥物維持到學齡期且運動水平

32、有所提高時再手術。但對嚴重病例也可在嬰幼兒期選擇手術治療。,遠期隨訪,所有川崎病患兒均應終生注意導致動脈粥樣硬化的危險因素，如肥胖、高脂血癥、吸煙等。更為重要的是，應當根據不同狀況制定隨訪計劃，以便正確評價其心臟狀態(tài)、給予及時有效的處理，改善預后。應根據冠狀動脈病變嚴重程度分級提出不同隨訪建議： Ⅰ級、Ⅱ級：藥物治療：病程 3 個月后停阿司匹林；隨訪時間：臨床隨訪 5 年，隨訪時間為病程 30 d 、 60 d 、 6 個月、 1 年

33、和 5 年；隨訪內容：超聲心動圖、靜息 12 導心電圖；必要時胸片；最后一次隨訪建議做運動心電圖；運動指導：限制活動 6-8 周。 III 級：藥物治療：小劑量阿司匹林至少持續(xù)到動脈瘤消退，中型動脈瘤需加用另一種抗血小板藥物；隨訪時間：終身隨訪，隨訪時間為病程 30 d 、 60 d 、 6 個月、 1 年，之后每年進行隨訪，并給予心血管風險評估和指導，大于 10 歲患兒每兩年行負荷試驗或心肌灌注顯像；隨訪內容：超聲心動圖、靜息 12

34、 導心電圖，必要時胸片及多排螺旋 CT ，并根據情況選擇 Hoher 、負荷試驗或心肌灌注顯像，如果無創(chuàng)性檢查提示心肌缺血，可行冠狀動脈造影；運動指導： <11 歲患兒限制活動 6-8 周； ll-20 歲患者依據每 2 年的負荷試驗或心肌灌注顯像指導運動；對服用抗血小板藥物的患兒避免沖撞性運動。,遠期隨訪,IV 級：藥物治療：長期服用小劑量阿司匹林聯(lián)合華法林或低分子肝素；隨訪時間：終身隨訪，隨訪時間為病程 30 d 、 60 d

35、 、 6 個月、 1 年；之后每 6 個月隨訪并給予心血管風險評估和指導；每年行負荷試驗或心肌灌注顯像檢查；對育齡期女性，建議生殖指導。隨訪內容：①靜息 12 導心電圖、超聲心動圖、胸片、 Hoher 、各種負荷試驗、心肌灌注顯像；可選擇性進行正電子發(fā)射斷層成像或 MRI 輔助判斷心肌缺血和心功能情況。②病程 6 ～ 12 個月或更早 ( 急性期后 ) 可進行初次冠狀動脈造影；以后根據情況可選擇多排螺旋 CT 和磁共振冠狀動脈造影

36、；如非侵入性檢查、臨床或實驗室檢查提示心肌缺血，可重復進行冠狀動脈造影③某些情況下如不典型心絞痛，不能做負荷試驗等，可選擇性重復冠狀動脈造影。運動指導：避免競爭性或沖撞性運動；依據每年的負荷試驗或心肌灌注評估來推薦其體力活動。,遠期隨訪,Va 級：藥物治療：長期服用小劑量阿司匹林聯(lián)合華法林或低分子肝素；為預防缺血性發(fā)作和心功能不全，可同時應用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、 ACEI 類藥物等；隨訪時間、隨訪內容、運動指導：同Ⅳ級。 V