1、急性心肌梗塞的溶栓治療,,,急性冠狀動脈綜合癥（ACS）發(fā)病機制,斑塊破裂＋血栓形成ST段抬高者：基礎病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”ST段壓低者：基礎病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”,AMI治療歷程,1960s以前 —保守治療，住院死亡率可高達30％1960s —CCU 有效治療心律失常， 住院死亡率約為15％1980s —冠脈內及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s —直接PTCA及/或支架置入，

2、 住院死亡率5％左右,溶栓治療的理論基礎,1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高； Dewood (1980)：AMI 24小時內冠造IRA閉塞者：<6h為86％；8～12h為68％；12～24h為64％ 2. 及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。 大多數AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率

3、下降。,溶栓劑分代,第一代：UK，SK第二代：t-PA, scu-PA第三代： t-PA突變體等,各種溶栓劑簡介(第一代),鏈激酶（SK） ①由C組β溶血性鏈球菌產生 ②半衰期10－33分鐘 ③需與纖溶酶原結合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用） ④用法：150萬U，60分鐘靜滴 ⑤抗原性，過敏反應，低血壓 ⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原,各種溶栓劑簡介(第一代),尿

4、激酶（UK） ①腎臟產生，可從尿中提取 ②血管內皮細胞可產生u－PA，因而無抗原性 ③非特異性纖溶激活劑 ④用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴,第一代溶栓劑,第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現象，特別在使用SK 時易于發(fā)生，可消

5、弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導致耐藥及過敏反應。SK非特異性激活補體及緩激肽系統可致低血壓。,各種溶栓劑簡介（第二代）,茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合物（APSAC） ①理論上有選擇性，臨床未證實 ②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性 ③有抗原性,各種溶栓劑簡介（第二代）,組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA)①人血管內皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖

6、維蛋白結合時活性加強（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘,各種溶栓劑簡介（第二代）,單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現，UK前體②在血漿中無活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時選擇性部分喪失⑥激活與FIB結合的纖溶酶原，同時于局部激活成UK⑦r

7、-PA被FIB D片斷激活，而scu-PA被E片斷激活⑧兩者有協同作用（小劑量各10mg）,第二代溶栓劑,t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據認為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對0.55%),第二代溶栓劑,第二代溶栓劑有4個重要的缺點： 1．  90’

8、 TIMI 3級只有50％，(15－40％不能早期再灌注) 2．  獲此前向血流平均約需45’ 3．  10％左右的再堵率(5-25%) 4．  顱內出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上,各種溶栓劑簡介（第三代）,重組纖溶酶原激活劑（r－PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復血流,各種溶栓劑簡

9、介（第三代）,n－PA野生型t-PA突變體抗PAI－1能力比t-PA強,各種溶栓劑簡介（第三代）,TNK－tPA改變t-PA分子3個部位而產生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，30～50毫克一次纖維蛋白特異性較t-PA高,各種溶栓劑簡介（第三代）,葡激酶（SAK）1908年MUCK發(fā)現于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的基礎）血漿中SAK－纖溶酶原復合物被α

10、2－抗纖溶酶抑制對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg, 30分鐘靜滴,各種溶栓劑的特性區(qū)別,纖維蛋白選擇性： ＋＋＋： TNK－tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ＋＋： t-PA ＋：r－PA、 scu-PA 、n-PA －：SK UK APSAC,各種溶栓劑的特性區(qū)別,抗原性：SK， 葡激酶， APASC激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA

11、, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA,各種溶栓劑的特性,PAI－1抗性： 有: TNK-tPA 無: rt-PA 未確定: r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA是否基因改造： 是：rP

12、A ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重組), 葡激酶(重組), scu-PA(重組), vb-PA, SK, UK,各種溶栓劑的副作用,出血 腦出血： nPA>t-PA>TNK-tPA再堵,溶栓治療的適應癥,①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘②心電圖：ST段相鄰兩導聯抬高≥0.1mv；新出現左束支阻滯③癥狀出現時間：最好<6小時，次之6－12小時。≥12小時依情

13、況定晚期通暢的益處：①作為形成側枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構及擴張 當然再灌注越早越好,溶栓治療絕對禁忌癥,活動性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內腫瘤出血性腦卒中史（原定小于半年）<2周大手術或創(chuàng)傷凝血功能障礙,溶栓治療相對禁忌癥,高血壓180/110mmHg※活動性消化性潰瘍※腦血管意外史正用抗凝治療延長CPR※DM出血性視網膜病懷孕※心原性休克※

14、※以往為絕對禁忌癥,溶栓過程中注意事項,爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關化驗，凝血系統，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時后2小時一次）,溶栓再通標準,再通冠造標準TIMI 0級：無造影劑通過TIMI 1級：有造影劑通過病變TIMI 2級：可充盈整根血管，但血流慢TIMI 3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標,再灌注的益處,①再灌注后疼痛消失 ②急、慢性心衰

15、發(fā)生率下降 ③增加運動耐量 ④更重要的降低急性期及遠期死亡率,溶栓治療副作用,溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%)多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多顱內出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者 易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦,溶栓治療的輔助治療,輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵

16、。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對抗溶栓溶栓劑激活上述過程→再堵,溶栓治療的輔助治療,因此，溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段 ① 阿司匹林已證明有效 ②而肝素效果尚有爭議—增加出血并發(fā)