1、特發(fā)性矮身材（ISS）的診斷與治療,朱建芳浙江大學附屬第一醫(yī)院 兒科,ISS定義,身高：低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個標準差 (即 -2SD)GH激發(fā)試驗：正常（峰值≥10 ng/ml） -- ? GHD出生時身高、體重處于同胎齡兒的正常范圍 -- ? SGA排除： ? 系統(tǒng)性疾病 ? 內分泌疾病 ? 營養(yǎng)性疾病

2、 ? 染色體異常 ? 心理情感障礙等N Engl J Med 2006;354:2576-82J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93(11):4210–4217,,,ISS是病因未明的導致身材矮小疾病的總稱排除了GHD、小于胎齡兒等其它內分泌疾病，以及其它確定的因素導致的矮小還包括體質性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材

3、等ISS的發(fā)病率為2.1%ISS在所有矮小癥中所占比例在70%左右基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,,,,小兒內分泌學 第2版 顏純、王慕逖主編,,病因未明的身材矮小,家族性身材矮小有矮身材家族史，生長速率正常，生長曲線與正常兒童平行年齡與骨齡一致。青春發(fā)育按正常年齡出現,體質性青春期發(fā)育遲緩骨齡、促性腺激素和性激素水平均低于同年齡的正常值,,,ISS發(fā)病機制,

4、1. Williams textbook of Endocrinology 12th edition2. 基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,,ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的機制包括下面2個方面：,下丘腦,垂體前葉,肝,,,長骨,,,GHR,IGF-1R,,ISS的診斷,排他性診斷病史體格檢查實驗室檢查特殊檢查,病 史---出生及母孕期情況,出生時的身長、體重；胎

5、齡 ---SGA，比例是否勻稱母孕期情況 宮內生長遲緩---SGA 宮內感染---影響胎兒生長 臀位產，黃疸時間延長---垂體功能障礙J.M. Wit et al. Growth Hormone & IGF Reserch 18 （2008）89-110,,病 史---發(fā)育情況,既往生長資料 ---生長曲線有助于正確評價是否存在生長異常

6、性發(fā)育開始的時間及進程 ---CPP 快進展型青春期營養(yǎng)情況 ---營養(yǎng)不良，情感障礙，神經性厭食智力落后 ---綜合征、染色體疾病、代謝病,病 史---既往史,既往疾病或手術史 顱咽管瘤術后、中樞腫瘤放療史、中樞神經系統(tǒng)感染史 慢性肝腎疾病、先天性心臟病、肺結核、糖尿病等藥物史 如糖皮質激素的長期應用,病 史

7、,近親 ---遺傳代謝病父母身高 ---家族性矮身材母親初潮年齡；父親陰毛出現時間、生長加速的年齡、生長持續(xù)時間家族史 ---自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、生長異常、骨骼疾病、 內分泌疾病,實驗室檢查,常規(guī)實驗室檢查血常規(guī)、尿常規(guī) ---感染、貧血生化檢測 ---肝腎疾病、鈣磷代謝障礙、吸收障礙血氣分析---腎小管酸中毒甲狀腺功能,骨齡（BA）,是評估發(fā)育

8、情況的良好指標左手腕、掌、指骨正位X線片目前國內外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應在±1歲之間，落后或超前過多即為異常,特殊檢查,GH-IGF1軸功能測定IGF1、IGFBP3測定其他內分泌激素的檢測下丘腦、垂體的影像學檢查染色體核型分析,ISS的內分泌特征---GH,GH激發(fā)試驗：GH峰值>10ng/mlGH自主分泌輕度降低 與正

9、常兒童相比： 基礎GH水平 -0.48 SDS GH峰值 -0.36 SDS 總的GH分泌 -0.76 SDS Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS的內分泌特征---IGF-1,IGF-1 正常低限或降低GHBP相對正?；?/p>

10、降低IGF生成試驗：IGF-1和IGFBP3降低 Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS的遺傳特征,GHR： 有GHR基因突變的報道，<5% 大多數ISS患者的GHR編碼區(qū)無突變發(fā)生STAT5bALS Europesn Journal of

11、Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS治療,,首要目標: 達到正常的成年身高,,對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-4217,ISS發(fā)病機制不同，治療方法和目的也有所不同,生長激素為什么可以促進ISS兒童生長？,,http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocr

12、ine/hypopit/gh.html,,,,,通過給予超生理劑量的外源性rhGH 促進生長,,,rhGH的間接作用：通過促進肝臟IGF-1合成而促進軟骨細胞增殖,rhGH,rhGH直接促進軟骨細胞的增殖,rhGH治療ISS的指征,身高<-2SD出生時身長、體重正常排除其他導致身材矮小的原因GH藥物激發(fā)試驗GH峰值≥10μg/L基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6

13、期,,rhGH治療ISS的方案,,1. 對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-42172. 基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,GH治療 劑量依賴效應,207例ISSGH劑量 (1)0.24mg/kg/w (0.1U/kg/d) (2)0.24mg/kg/w 第一年；此后0.37mg/k

14、g/w (3)0.37mg/kg/w (0.158U/kg/d)平均治療時間：6.5years終身高SDS分別增加1.52,1.55,1.85終身高-基線預測身高 7.2cm for 0.37mg/kg/w 5.4cm for 0.24mg/kg/wJ Pediatr 2005:146:45-53,,GH治療 起始年齡與療程,NCGS數據庫中，對最長GH治療7年的ISS的有效性和安全性進行了評價分

15、為三組：組1（n=2520）ISS患者，基線年齡大于5歲且青春期前組2（n=283） ISS患者，基線年齡小于5歲組3（n=940） ISS患者，基線進入青春期（Tanner 2-5期）J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,,rhGH治療ISS的療效NCGS數據: rhGH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加,,J Clin Endocrinol Met

16、ab. 2005 ,90(9):5247-53.,GH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加，HtSDS增加顯著。治療時間最長為7年，或治療直到骨骺閉合,身高SDS,基線,1年,7年,7年,5年,第一年生長速率的增加(cm),生長速率的增加,,影響rhGH治療的因素,rhGH劑量---合適治療時的年齡---早rhGH療程---長療程治療的依從性GH受體的效能受體后信號途徑IGF-1轉錄和翻譯的有效性骨骺的反應性Horm

17、 Res 2009:71(suppl 1): 70-74,,評判GH治療第一年 治療有效的指標,身高SDS增加0.3~0.5以上生長速度 增加>3cm/年 或身高增速SDS>1Horm Res 2009:71(suppl 1): 70-74,,GH治療的安全性,骨齡糖代謝IGF-1腫瘤,GH長期治療ISS未加快骨成熟 ---兩組骨齡變化無差異

18、 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,,,GH長期治療ISS血糖無升高 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,,,GH治療對非GHD糖代謝的長期影響,一項30例非GHD（其中15例為ISS、

19、8例SGA）長期（GH治療期4-11年）的研究顯示GH治療期間，由短期胰島素釋放試驗來評價的胰島素敏感性較正常對照組顯著降低。但停止治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均保持正常。,結論：對非GHD患兒，長期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999:51:347,,GH治療中對糖代

20、謝的監(jiān)測,GH治療中需密切監(jiān)測用藥患兒的糖代謝相關指標治療前篩查空腹血糖、胰島素及HbA1c對篩查異常者進行OGTT治療起始階段每3月監(jiān)測糖代謝指標對高風險人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加強監(jiān)測，治療前行OGTT,GH治療中糖代謝異常的處理,處理原則輕度血糖或胰島素升高，增加隨訪率，密切觀察，暫不停藥血糖明顯升高時，GH停用觀察，必要時OGTT對有糖尿病高危因素的患兒應根據適應癥來權衡利弊，在充分知情同意

21、的前提下決定是否進行GH治療,GH長期治療后IGF-1的變化,治療組與對照組一樣，大部分受試者的IGF-1處于±2SDSIGF-1>+2SDS的例數兩組相近 J Clin Endocrinol Metab 90:5188-5196,2005,,,如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風險,治療前詳細詢問病史、規(guī)范診治、完善輔助檢查有腫瘤既往史兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進展狀態(tài)，慎用GH顱咽管瘤術后2年，方可考慮GH治療無腫

22、瘤既往史兒童 了解有無腫瘤家族史，尤其是有遺傳傾向的腫瘤家族史如消化道腫瘤 如必要可行實驗室檢查腫瘤相關指標（如CEA、AFP、CA199等）,如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風險,常規(guī)檢查垂體MRI首診后未即刻用藥的患兒，或停藥后再次用藥的患兒，如果間隔一年以上，需復查垂體MRI治療中嚴密隨訪采用GH治療的兒童每3~6月應接受專業(yè)人員檢查一次 如視野、視力改變，顱內壓升高癥狀等,rhGH治療ISS的安全性N

23、CGS：接受rhGH治療的ISS患兒發(fā)生并發(fā)癥的風險最低,IGHD: 特發(fā)性GHD; OGHD :器質性GHD; TS: 特納綜合征; CRI: 慢性腎功能不全; AI:腎上腺皮質功能不全; SCFE: 股骨頭骨骺滑脫;,J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):0000–0000,,,,,rhGH治療ISS的安全性NCGS數據: 長期使用rhGH治療ISS患兒是安全的,,J Clin Endocrin

24、ol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,在NCGS 收錄的8018例ISS患者中,這些嚴重不良事件都與GH的用藥無關,嚴重不良事件 53例次(0.7%)： 死亡2例 Burkitt淋巴瘤1例 抑郁自殺1例,NCGS數據庫8018例ISS患者中，未觀察到特殊的與安全性相關的新的信息某些嚴重不良事件的發(fā)生率與相關普通人群流調結果進行了比較：,rhGH治療ISS的安全性NCGS數據: 長期使用rhG

25、H治療ISS患兒是安全的,,,J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,=,嚴重不良事件發(fā)生率與死亡風險,長期使用GH的ISS,普通人群,長期使用GH的ISS患者不良事件譜與GH缺乏癥患者類似,rhGH治療ISS過程中定期監(jiān)測下列指標,,國內外ISS診療指南觀點,治療監(jiān)測GH治療期間每3個月監(jiān)測身高、體重、青春期發(fā)育和不良反應治療一年后通過計算生長速率SDS和身高SDS變化評估

26、治療反應 J Clin Endocrinol Metab. November 2008,93(11):4210-4217,,國內外ISS診療指南觀點,停藥指征年生長速率14歲(女） >16歲（男）身高已達正常范圍（>2SD)患者對治療達到的身高已非常滿意 J Clin Endocrinol Metab. November 2008,93(11):42