1、,胃癌同步放化療進展,江蘇大學附屬醫(yī)院腫瘤中心放療科 戴春華,衛(wèi)生部胃癌規(guī)范化診療指南（2011）,初治患者1，身體條件許可，T1期或活動性出血：手術。T2或更晚（臨床分期或淋巴結陽性）：圍手術期化療(術前和術后）。沒有條件的單位，可以首先手術，再根據(jù)病理選擇合適的病例進行術后放化療。,2身體條件許可，腫瘤無法切除的局限期胃癌:放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎的放療增敏劑聯(lián)合治療。也可姑息性化療。3身體狀態(tài)差的局

2、限期胃癌：1，放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。4局部無法切除的腫瘤：術前放化療（氟尿嘧啶類為基礎的化療，或順鉑為基礎的化療）,輔助治療,1術后分期T1N0M0;T2N0M0：不行輔助治療，但是有高危因素（低分化或組織學分級高、淋巴管浸潤、神經(jīng)浸潤或年齡小于50歲），應該接受輔助放化療。2術后達到R0切除的T3，T4任何T有淋巴結轉移：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類

3、為基礎的放療增敏劑聯(lián)合治療。3獲得R1切除的：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎的放療增敏劑聯(lián)合治療。如果沒有遠處轉移，R2患者選擇以下治療：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。3身體很差，選擇最佳的支持治療。,4對于已經(jīng)切除的胃癌，推薦術后聯(lián)合放化療的方案為5-FU/甲酰四氫葉酸或卡培他濱。僅術前用過ECF方案（臨床分期T2或更晚或淋巴結陽性），才考慮繼續(xù)ECF方案

4、。5身體狀態(tài)差，或身體狀態(tài)好但是腫瘤無法切除，在完成全部治療或主要治療結束應該重新分期，完全緩解：觀察。如果條件合適：手術治療。有腫瘤殘留或有遠處轉移，可以進行姑息治療。,胃癌臨床現(xiàn)狀,近70－80％的胃癌切除標本中可以發(fā)現(xiàn)局部淋巴結轉移，進展期胃癌在臨床上更為常見超過50％的早期胃癌患者會接受手術治療。但根治性切除后，仍有60％會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移,Ajani A. The Oncologist 2005;10(Suppl.

5、 3):49–58,不同國家胃癌術后生存比較,可切除胃癌的東西方差異,日本和韓國的篩選政策提高了早期胃癌診斷率西方國家/中國，可獲根治性切除胃癌比例US (21%) / 西歐 (27%),1Hartgrink et al., Br J Surg 2002;2Breaux et al., World J Surgery 1990; 3Parkin et al., Global Cancer Statistics 2002,,,,胃癌

6、輔助治療：化療、RT或二者聯(lián)合 ？,單做手術不夠對T3 或N+ 腺癌的患者-歐洲觀點：術前化療提高OS英國的MAGIC試驗：圍手術期ECF方案，5年生存率提高13%美國觀點：術后 RT + 化療提高OS美國的INT 116試驗：術后 5FU-LV + RT，5年生存率提高10%日本觀點：術后單用化療提高 OS（JCOG）日本單純D2根除術后進行化療，5年生存率達71％,Cunningham NEJM 355: 1

7、1; 2006 Macdonald NEJM 345: 725; 2001 Sukaramoto NEJM 357: 1810; 2007,,,,MAGIC試驗：術前和術后ECF化療,隨機分組,ECF x 3 q3/52,,3-6 周,切除術,ECF x 3 q3/52,,6-12 周,,,CSC,S,隨訪,,,6周內(nèi),切除術,患者治療基線情況相似研究主要終點：5 年總生存率，23% ? 38%,化療+手術手術患者數(shù)

8、 250 253年齡 62 62手術患者219（88%）240（95%）,可手術切除的胃癌患者,MAGIC（病理分期）,,,,CSC: 完成術前化療 88 %，術后化療 55 %, 6療程40 %,Cunningham et al, NEJM 2006,MAGIC:

9、 術前 ECF 并未增加手術切除率,70% (166/240),166,240,14 days,Surgery aloneN = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 resection rate,169,R0 resection,219,Proceeded to surgery,99 days,Median time to surgery,Pre-op ECFN = 250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,Cunningham et al, NEJM 2006,,,MAGIC: OS,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,

11、72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,163,250,190,253,Events,Total,Progression-free Survival rate,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisati

13、on,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Survival rate,PFS*,Ove

15、rall,Hazard ratio for death -Adjusted: 0.74 (95%CI: 0.59-0.93) -Unadjusted: 0.75,Cunningham et al., NEJM 2006,,,MAGIC（安全性）,Cunningham et al, NEJM 2006,在手術可切除的胃癌/下段食管癌患者中，圍手術期化療:明顯延長PFS（無進展生存期）明顯延長OS （總生存期）不提

16、高手術（R0）切除率，無病理CR明顯降低分期未增加手術并發(fā)癥化療組僅40％完成全部6個療程化療,MAGIC: 總結,Cunningham et al, NEJM 2006,圍手術期單純化療的生存獲益+ 13%，與美國 5-FU + RT相似：+ 10%，支持ECF作為圍手術期化療標準治療方案。,術后放化療,術后放化療目的：減少局部復發(fā)胃癌術后復發(fā)轉移模式與手術技術和范圍密切相關施行D0/D1根治術, 術后復發(fā)率高施行D2

17、根治術，術后復發(fā)率明顯下降D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。未達到D2手術切除或手術中可能腫瘤殘余或預計局部復發(fā)率高的患者應考慮化療聯(lián)合局部放療,術后輔助性放(化)療開展的必要性,2001年美國556位病人SWOG-INT-0116試驗－D0、D12005年韓國Kim等990位病人的試驗-D2,多數(shù)試驗的結果均表明：對于部分根治性手術后的病人、局部晚期與非根治性手術后病人來說，輔助性放(化)療可以降低局部及區(qū)域復發(fā)

18、率、提高生存率。,Valentini V, Expert Rev Anticancer Ther, 2007;7:1379-Orditura M, Ann Oncol, 2007;18(S6):133-,,,,,術后輔助放化療 INT-0116研究設計,大部分腫瘤位于胃遠端:20%為賁門癌; 69%為T3~4 ; 85%有淋巴結轉移,隨機,,,,SWOG-INT-0116試驗,MacDonald et al. N E

19、ngl J Med 2001;345:725-730,,,局部復發(fā)率,區(qū)域復發(fā)率,遠處轉移率,21 (7%) 51 (19%),76 (27%) 126 (46%),36 (13%) 32 (12%),RT/CT 單純手術組(120 /281) (177 /275),INT 0116復發(fā)情況,,Macdonald JS GI ASCO 2004 abst

20、ract 6,INT 0116 / SWOG 9008更新: 中位隨訪期 > 6 年,,,INT 0116 / SWOG 9008淋巴結切除范圍,總共有556位胃癌或胃食管連接處癌手術患者入組， 僅有10%患者行D2術式. D1術式和D0術式分別為 36% 和54% 爭議：D2切除術后，放化療的作用如何？,對INT 0116的思考,基于該研究的結果，胃癌術后的輔助放化療被收入了NCCN指南D0/D1術后患者，采

21、用術后放化療有生存優(yōu)勢D2根治術后局部復發(fā)并非是主要的遠期生存影響因素，術后放化療是否會改善D2根治術后患者的遠期生存有待探討,2005年韓國Kim一項回顧性研究：R0, D2根除術后的患者放化療方案同INT0116 放化療組 觀察組患者數(shù) 544 4465年OS

22、 57.1％ 51％,Kim S, et al. IJROBP 2005,D2清掃術后放化療的作用,,結果 （生存）,Kim S, et al. IJROBP 2005,韓國 III期試驗 (ARTIST): 可切除胃癌術后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60

23、 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌n=458,,隨 機化,XP:2 療程,希羅達 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,隨 機分,,主要研究終點: 3年無疾病生存率（DFS） 次要研究終點: 總生存率，安全性,韓國 III期試驗 (ARTIST): 3/4 度不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,,,,ARTI

24、ST 研究: 安全性結果,胃癌術后輔助治療中，XP具有良好的耐受性放療聯(lián)合XP化療時，毒性未加明顯增加。75% 和 82%的患者均完成了既定的希羅達 + 順鉑或希羅達 + 順鉑+ 放療方案。無病生存結果將在 2011年公布,Lee et al. 2009 ASCO ( abstr 4537),ARTIST研究回答了胃癌D2切除術后放化療的作用。多數(shù)患者完成了既定的治療，表明希羅達良好的安全特性，可以進一步延長療程。,,,,,,,

25、,,總結：1、對D0/D1胃癌根治術后的局部進展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類單藥（含卡培他濱）聯(lián)合放療進行輔助化療。（1類證據(jù)）2、局部進展期胃癌的圍手術期推薦治療模式： 兩藥/三藥方案的新輔助化療—手術—輔助放化療 兩藥/三藥方案的輔助化療,胃癌的放療和輔助治療思考,放療是否需要作為輔助治療的一部分?選擇什么方案？術前化療 + / - RT ? 手術 OR 術前化療 ? 手術 ? 術后化療 + / - RT正在進行的臨床

26、試驗：荷蘭：CRITICS試驗：術前ECX化療 ? 手術 ?術后化療 + / - RT韓國：ARTIST試驗(針對胃癌D2根除術后患者的臨床研究）術前卡培他濱+ 順鉑 ? 手術 ?卡培他濱/順鉑 + / - RT,,,有待未來的試驗證實這些疑問?。。?更好的胃癌手術與輔助化放療的作用?,INT，5-FU + RT：4年生存率46%(62% T3 ，86%淋巴結陽性)單純D1-D2 切除4年生存率<50%荷蘭：單做D1

27、/ D2 切除：5年生存率45%-47%更好的手術 vs 化療 + RT放療獲益? 輔助化放療：使進展期胃癌患者的生存率明顯提高,,評估原發(fā)腫瘤的反應提高治療耐受性治療早期微轉移病灶可能降低分期, 提高切除率延遲手術，使可能發(fā)生轉移的患者免除手術,胃癌新輔助治療的意義,新輔助放化療的爭論,缺乏相關隨機對照的臨床研究術前還是術后進行放療？放療或放化療是否優(yōu)于化療？對手術風險的影響？對患者長期生存和長期毒性的影響？

28、術前化療聯(lián)合放療目前僅有小樣本探索性的臨床研究，尚無安全性證據(jù)，臨床使用時應慎重選擇2009年版將術前放化療定為3類證據(jù)。,,,放療原則,NCCN 指南2008年新增放療計劃和劑量三維適形放療常規(guī)4野：前/后和兩側野放射野包括原發(fā)灶和淋巴引流區(qū) 上下3-5CM邊界個體化擋鉛減少正常組織照射總劑量45-50.4Gy，1.8Gy/次,,胃癌靶區(qū)勾畫,（1）瘤床，其范圍包括殘胃、已切除的胃原所在區(qū)及一部分橫結腸、 十二指

29、腸、胰腺和門靜脈，還應包括空腸-胃或空腸-食管吻合口。（2）胃所在的腹膜區(qū)，要根據(jù)局部浸潤和遠處轉移的程度來考慮。（3）淋巴引流區(qū)域：包括1-16組淋巴結區(qū)。,胃癌的淋巴引流,Hartgrik HH, et al.Lancet, 2009;374:477-,Multi-Disciplinary Management,胃區(qū)域淋巴結的位置,CN: 腹腔干LGNc: 胃左SplNS: 脾門RPNsr: 腹主動脈右LPNsr:

30、 腹主動脈左RANs: 腹主動脈后,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,1,胃區(qū)域淋巴結的位置,RRH: 右腎門RANs:腹主動脈后LRH:左腎門SMN:腸系膜上HNp: 幽門上/下,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,1,RPNsr: 腹主動脈右RANs:腹主動脈后LPNsr:腹主動脈左SplNh: 脾門CN：腹腔干HNrg:肝胃LGNIc:胃左

31、,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,胃區(qū)域淋巴結的位置,1,RPNsr: 腹主動脈右RANs:腹主動脈后LPNsr:腹主動脈左SMN:腸系膜上HNpd:胰十二指腸,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,胃區(qū)域淋巴結的位置,1,LPNsr:腹主動脈左RPNsr: 腹主動脈右RANs:腹主動脈后PANi: 腹主動脈前,Martinez-Monge, R. Ra

32、diology, 1999,胃區(qū)域淋巴結的位置,1,1,Matzinger O, et al. Radiother & Oncol, 2009;92:164-,1,,T3N1胃竇,Smalley SR, IJROBP 2002, consensus,Simulation film for a T4 (diaphragm invasion) gastroesophageal junction tumor with four of

33、15 involved lymph nodes (total gastrectomy with modified R3 node dissection). Areas at risk for recurrence include preoperative gastric/tumor bed (defined by preoperative upper gastrointestinal radiographs and hemoclips

34、placed at time of resection to mark tumor bed and diaphragm invasion), anastomotic sites and stump (anastomosis visualized at juncture of residual distal esophagus and jejunum), and regional lymphatics (including the cel

35、iac, porta hepatis, and pancreaticoduodenal areas as well as the distal paraesophageal nodes).,T4N2 GEJ,Smalley SR, IJROBP 2002, consensus,照射野的設計,前后對穿野照射可以通過增加前野的權重來保證脊髓的劑量在耐受量以下。四野技術可以保護脊髓，同時改善靶區(qū)劑量的均勻性。三維治療計劃的廣泛應用，可以更

36、好地保護正常組織，同時改善靶區(qū)的劑量分布。推薦應用多野照射技術。,胃癌IMRT,進一步降低腎臟毒性劑量不均勻可能導致高劑量點在小腸呼吸等器官運動的影響,適形調強放療,適形調強放療,同步放化療藥物選擇,腫瘤患者傾向口服化療,Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-5.,89%,11%,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,希羅達,5´-DFCR,5´-DFUR,CyD

37、,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,希羅達?,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希羅達?作用機制—真正實現(xiàn)腫瘤靶向,,,,羧酸酯酶消化道中低表達,降低腸道不良反應,降低骨髓不良反應,,增加腫瘤特異性,卡培他濱與放療的協(xié)同作用

38、,,Sawada N, et al.Clin Cancer Res 1999;5:2948-53,希羅達應用于胃癌,有效的聯(lián)合治療與鉑類聯(lián)合兩藥和三藥聯(lián)合與輸注5-FU比較具有更優(yōu)的療效和相似的安全性減少輸液時間2008年3月歐盟批準了希羅達用于晚期胃癌適用范圍: 聯(lián)合鉑類為基礎的方案基于ML17032 和 REAL-2 的III期臨床試驗2,3,,,,,Thank you for your kind attenti