1、致命的狂犬病,都培雙中國科學院生物物理理研究所,狂犬病的病死率為100%至今沒有被證實有治愈的例子,學生手中的棒子是干什么用的？,什么是狂犬病,狂犬病是一種由狂犬病毒引起的人獸共患急性傳染病，潛伏期可以從幾天長至數(shù)年，一但發(fā)病，病程進展迅速，患者表現(xiàn)出特有的怕水癥狀(因此又稱“恐水癥”)，一般一周內患者即痛苦地死亡，病死率高達100%。全球有100多個國家和地區(qū)有狂犬病發(fā)生，但主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲等發(fā)展中國家，其中98

2、％在亞洲，而中國的發(fā)病數(shù)僅次于印度，居世界第二位，流行嚴重。,狂犬病病毒,狂犬病病毒（ＲＶ）的形態(tài)和結構 1962年Almeida等發(fā)現(xiàn)ＲＶ呈子彈狀，1970年國際病毒命名委員會正式將ＲＶ確定為 彈狀病毒科(Rhaboviridae) 狂犬病毒屬(Lyssavirus)。 彈狀病毒科的命名主要根據(jù)病毒形態(tài)似子 彈或桿狀。,狂犬病病毒對脂溶劑（肥皂水、氯仿、丙酮等）、乙醇、甲醛、碘制劑以及季胺類化合物、酸（

3、pH 4以下），堿（pH 10以上）敏感，容易被殺滅；對日光、紫外線和熱敏感，病毒懸液經56℃ 30～60分鐘或100℃ 2分鐘即失去活力，因此也易被巴氏消毒法消毒；不易被酚或來蘇爾溶液殺滅；對干燥、反復凍融有一定抵抗力。在腦組織中室溫或4?C可持續(xù)1－2周。,狂犬病病毒,宿主與傳染源,幾乎所有的溫血動物對狂犬病毒易感。自然界中主要的易感動物是犬科與貓科動物，以及翼手類和某些嚙齒類動物。 野生動物是狂犬病毒的主要自然貯存宿主，如：

4、南美的吸血蝙蝠，歐洲與北美的食蟲蝙蝠、食果蝙蝠、雜食蝙蝠和食魚蝙蝠；野生嚙齒類的野鼠、松鼠、鼬鼠等；狼；狐貍等。 患狂犬病的犬是人感染狂犬病的主要傳染源。人被各種動物咬傷而患狂犬病的比例如下：被犬咬傷者占88%，被貓咬傷者占4.7%，被狼咬傷者占4%，由于其他野生動物和家畜咬傷者占3.3%。,? 狂犬病的傳染源,吸血蝙蝠,,近年來學者發(fā)現(xiàn)了無癥狀帶病毒的犬和貓,所有的溫血動物都可攜帶狂犬病毒：,犬、貓,野生動物狐貍、狼、臭鼬、浣

5、熊,傳播途徑,通過皮膚粘摸感染：動物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經破 損皮膚侵入體內傳播；宰殺、剝患畜皮感染；犬舔傷口或肛門感染；病毒污染物刺傷皮膚感染；護理病人，被其唾液污染手經傷口感染。?呼吸道感染：通過氣溶膠吸入感染。?通過消化道感染：吃病畜肉感染或動物間殘。食感染，通過口腔粘摸感染。?先天性感染：孕婦被咬傷2個月后發(fā)病，剖腹產，嬰兒出現(xiàn)抽搐口吐白沫，被診斷為狂犬病，認為系垂直感染。狗、牛等實驗動物也有此種實例。,疫區(qū)分布

6、及其發(fā)病情況,世界范圍內的分布與發(fā)病數(shù)： *主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲等發(fā)展中國家，其中98％在亞洲。發(fā)病最嚴重的國家是印度，約占亞洲總發(fā)病數(shù)的90%?！镂覈袢》乐涡蝿輫谰?發(fā)病數(shù)位居世界第二位 *西歐、北美、日本等發(fā)達國家基本控制或消滅了人與動物狂犬病。發(fā)生的病例也主要來自野生動物。 *1996年澳大利亞的昆示蘭州報告有蝙蝠咬傷引起的2例病例。,人對狂犬病毒的易感性,?人對狂犬病沒有自然免疫力，無陰性無感染人群。?受

7、瘋動物咬傷抓傷后的發(fā)病率為30-70%。 - 傷口的正確處理； - 高效狂犬疫苗的使用； - 抗血清的使用。?可使狂犬病的發(fā)生率降到1%以下。,狂犬病的潛伏期,*咬傷后，病毒沿外周神經軸以1-3mm／小時的速度向中樞神經移動 狂犬病毒在人體內的潛伏期一般在30～60天之間，最短10天，最長可達一年，甚至5年以上。 *潛伏期長短，取決于傷口的深淺、部位以及病

8、毒的感染量大小。如傷口較深，又接近脊髓或頭部，病毒的感染量大，則潛伏期就短。兒童比成人的潛伏期短。,狂犬病致病機理,被動物咬傷而感染病毒,病毒在傷口周圍肌肉細胞中復制,通過肌肉周圍神經末梢進入神經系統(tǒng),在神經系統(tǒng)中向心性移動,進入大腦細胞引起全腦炎,通過周圍神經進入分泌腺體：在唾液中分離到病毒,,,,,,每小時移動1-3毫米,臨床表現(xiàn),潛伏期通常3-8周恐水癥，后轉入麻痹昏迷、最后呼吸困難、循環(huán)衰竭而死亡,臨床表現(xiàn),潛伏期前驅期

9、臨床癥狀 (急性期)昏迷和死亡,臨 床表現(xiàn),潛伏期：從暴露后數(shù)天到數(shù)年，差別非常大，一般 20 – 60 天主要的影響因素：感染的病毒數(shù)量 年齡（兒童較短） 病毒毒力強弱 暴露的嚴重程度 暴露的部位,臨床表現(xiàn),前驅癥狀：持續(xù)數(shù)天 警示性主訴（診斷意義）：暴露部位麻木、發(fā)癢、疼痛或感覺異常，出現(xiàn)蟲爬、蟻走感 非特異癥狀： 不適、 乏力、 頭痛、 低熱、食欲不振,臨床表現(xiàn),急性發(fā)作期：高度興奮，極度恐怖（有大難臨頭

10、的預兆）持續(xù)數(shù)天 ，分為兩種類型 ：腦炎型(狂躁型) 狂犬病,約占80%情緒波動、激動/抑郁和攻擊性、恐懼發(fā)作、(恐水 恐光 恐風)、自主功能障礙、瞳孔散大、癱瘓麻痹型(啞型) 狂犬病,一般不出現(xiàn)恐水，約20% 格林－巴利綜合癥(伴發(fā)熱)完全癱瘓,臨床表現(xiàn),昏迷和死亡：幾乎所有的狂犬病臨床癥狀都會發(fā)展成為昏迷和死亡。 在發(fā)病后數(shù)天時開始昏迷， 由于呼吸循環(huán)衰竭而死亡。一般不超過6天,診斷,流行病學史+臨床癥狀,,,幾

11、乎所有的病例,被唾液中含有病毒的動物（狗）咬傷、抓傷或被舔及粘膜、破損皮膚,極少數(shù)病例,吸入病毒氣溶膠 (在實驗室環(huán)境, 蝙蝠居住的洞穴 ),人與人之間的傳播 ：器官移植,被感染的患者咬傷或被唾液污染而感染，尚無確切報道,診斷標準,臨床癥狀愈合的咬傷傷口或周圍感覺異常、麻木發(fā)癢、刺痛或蟻走感。出現(xiàn)興奮、煩躁、恐懼，對外界刺激如風、水、光、聲等異常敏感。 “恐水”癥狀，伴交感神經興奮性亢進（流涎、多汗、心律快、血壓增高），繼而肌肉癱瘓

12、或顱神經癱瘓（失音、失語、心律不齊）。,診斷標準,實驗室檢查免疫熒光抗體法檢測抗原：發(fā)病第一周內取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮膚切片，用熒光抗體染色，狂犬病病毒抗原陽性，或用RT-PCR方法檢測狂犬病毒核酸陽性 。細胞培養(yǎng)法從病人標本中分離到狂犬病毒。死后腦組織標本病毒分離陽性或熒光抗體染色陽性或檢到內基氏小體。,診斷標準,入院后的實驗室診斷： 免疫熒光抗體法檢測病毒抗原 RT－PCR方法檢測病毒核酸死后的實驗室診斷

13、 腦組織標本抗狂犬病毒熒光抗體染色陽性 腦組織中病理切片存在Negri 小體 腦組織標本中分離到病毒Negri小體 在神經細胞變性時其胞漿內可見到嗜酸性包涵體,圓形或卵圓形、直徑約3~10μm,稱Negri body(內基小體)。多見于狂犬病,病死率,? 狂犬病的病死率為100%? 至今沒有被證實有治愈的例子 上世紀70年代曾有3例被認為治愈的病例，但最終被否認， 其理由是： 1、

14、其中2例認為是街毒致病，但無檢測到狂犬病毒抗原的證 據(jù)，也無典型狂犬病癥狀；最后確認為由于注射粗制腦 組織和雞胚疫苗的過敏反應。 2、另一例認為是獸醫(yī)實驗人員實驗室氣溶膠吸入固定毒所 致，事故前一月已預防接種狂犬病疫苗，不應歸于治愈 病例。,兒童狂犬病特殊性,? 兒童病例多 發(fā)病率高，14歲以下兒童占發(fā)病率的60％以上。? 原因

15、 由于兒童個子矮，當狂犬迎面撲來時，極易咬傷頭面部、頸部及上肢。與成人易咬傷下肢截然不同的是，兒童被咬的這些部位距中樞神經系統(tǒng)近，傷口處置也有一定難度，血液循環(huán)極其豐富，潛伏期短，病情險惡。,兒童狂犬病特殊性,*兒童體重相對小，狂犬咬傷后，進入傷口的狂 犬病毒在血液中的濃度相對比成人要高出許多 倍。 *致殘率高于成人。如咬傷眼部可致盲，咬掉鼻

16、 子、耳朵者可毀容，也有咬掉手指者。 *還有一些孩子雖未被咬傷，但被抓傷、舔傷后， *未及時告訴家長，未能得到及時處置，未注射 狂犬疫苗，也有發(fā)病的可能。,分類,I,II,與動物接觸類型,,推薦治療方法,觸摸或喂養(yǎng)動物，舔及完整皮膚,如果有可靠病史，無需處理,無流血多輕度擦傷或抓傷,立刻接種疫苗,,WHO推薦處理原則,,,III,一處或多處皮膚穿透性咬傷，唾液污染粘膜,立刻使用抗狂犬病血清和接種疫苗

17、,上述原則下, 對免疫功能低下者建議首劑狂犬疫苗劑量加倍,對暴露后的處理原則,III 度咬傷必須按下法處理 1. 立即徹底清潔、處理局部傷口 2. 立即注射馬或人的抗狂犬免疫球蛋白 3. 立即注射狂犬疫苗 注意： ? 該處理程序無任何禁忌征 ? 由于潛伏期長，即使咬傷后數(shù)月的病人 也應與

18、被剛咬傷者一樣同法處理,◆傷口處理◆ ○就地、及時（最好是在咬傷后幾分鐘內）對傷口進 行清洗消毒：---可用3%－5%肥皂水或0.1%新潔爾滅或再用清水充分洗滌，---沖洗傷口的時間應在５～２０分鐘，---較深傷口沖洗時，用注射器伸入傷口深部進行灌注清洗， 做到全面徹底。---再用75%乙醇消毒，繼之用濃碘酊涂擦。,ＷＨＯ推薦的此類局部處理傷口的方法是：“立即用肥皂水、消毒劑或單用清水反復清洗傷口是絕對必須的；這種

19、措施適用于所有的咬傷，包括可能與狂犬病毒感染無關的創(chuàng)傷。”,○局部傷口處理愈早愈好，即使延遲1－２天甚至3 －4天也不應忽視局部處理，此時如果傷口已結痂， 也應將結痂去掉后按上法處理?！饌诓恢寡?、不包扎、不縫合，開放性傷口應盡可能 暴露。 ○如果傷口必須包扎縫合（如侵入大血管），則應保證 傷口已徹底清洗消毒并已使用抗狂犬病血清或免疫球 蛋白對傷口“封閉”后再進行 。,○嚴重咬傷者傷口周圍及底部需要注射抗狂犬病血

20、清， 或使用狂犬病免疫球蛋白。如果經濟條件允許，或嚴 重咬傷，建議聯(lián)合使用干擾素，以增強保護效果?！鸨匾獣r使用抗生素或精制破傷風抗毒素。,ＷＨＯ推薦的預防狂犬病的最佳方案是：局部傷口的及時嚴格處理＋被動免疫（注射抗血清或ＨＲＩＧ）＋自動免疫（注射狂犬病疫苗）＋輔以干擾病毒藥物。,狂犬疫苗的種類,WHO推薦的狂犬疫苗 HDCV人二倍體細胞培養(yǎng)疫苗 PCEC 雞胚細胞培養(yǎng)疫苗

21、 PDEV 純化鴨胚疫苗 PVRV 純化Vero 細胞疫苗 非洲綠猴腎傳代細胞(Vero細胞）我國生產的狂犬疫苗 PHKC地鼠腎細胞培養(yǎng)疫苗 PVRV 純化Vero 細胞疫苗,狂犬疫苗的接種程序,? 暴露前免疫程序 標準免疫程序 0 7 28天 0

22、 28 56天 ? 暴露后免疫程序 標準免疫程序 0 3 7 14 28 標準加強免疫程序 0 3 7 14 28 90,首次劑量需要加倍的病例,?在注射疫苗前一天或更早一些時間內注射過免疫球蛋白或抗血清的慢性病人，如肝硬化結核病等?先天性或獲得性兔疫缺陷

23、病人?接受免疫抑制劑治療的病人包捃抗瘧疾藥物?老年人?于暴露后48小時或更長時間后才注射狂犬疫苗,對曾經接種過狂犬疫苗的一般 患者再需接種疫苗的意見,在 1 年內接種過全程有效疫苗，被可疑瘋動物咬傷者，應于 0 和 3 天各接種一劑疫苗。在 1 年前接種過全程疫苗，被可疑瘋動物咬傷者，則應接種全程疫苗。在 3 年內接種過全程疫苗，并且進行過加強免疫，被可疑瘋動物咬傷者，則應于 0 和 3 各接種一劑疫苗。接種過

24、全程有效疫苗，并且進行過加強免疫但超過 3 年，被可疑瘋動物咬傷者則應接種全程疫苗。,疫苗注射注意事項,成人：上臂三角肌區(qū)；兒童：大腿前外側肌肉；應盡可能用小的注射器以將全部疫苗注射如體內，尤其時0.5ml的疫苗；凍干疫苗融化時不要將其劇烈震搖起泡；注意檢查疫苗瓶情況。,為什么人用狂犬病純化疫苗禁止臀部注射？,因為臀部脂肪較多，疫苗注射后不易擴散，可能會影響免疫效果，所以要求成人在三角肌肌肉注射，而兒童應在大腿前側區(qū)肌內注射

25、，禁止臀部注射。,背部肌肉注射位置,大腿肌肉注射位置,預防免疫，越早越好,一旦感染 (被動物致傷),一旦與外周神經結合,病毒開始在傷口局部復制繁殖,一旦癥狀出現(xiàn),病毒開始向中樞神經系統(tǒng)移動,死亡幾乎不可避免,潛伏期,感染,,,前驅癥狀,臨床癥狀,,,昏迷和死亡,,,,?,?,在侵入神經系統(tǒng)前及早采取措施,侵入神經系統(tǒng)后沒有任何有效手段阻止病程發(fā)展,,,GMT (IU/ml),在第 0,3,7,14,28天使用單劑量人二倍體細胞培養(yǎng)的狂犬

26、病疫苗后狂犬病毒抗體滴度的變化。,,,,天,狂犬病高風險感染期需要被動免疫(RIGs),,,安全期,WHO 免疫球蛋白陽轉標準,在疫苗能夠產生可檢測到的抗體之前（7天），抗狂犬病免疫球蛋白在患者被感染后的第一周提供被動保護。,,,,被動免疫的原理,,,肌肉 接種方案（上臂三角肌，兒童也可注射于大腿前外側?。?WHO標準 5針肌肉接種方案,抗狂犬病免疫球蛋白或免疫球蛋白（III類暴露）,注意兩手的操作位置和進針角度,兒童大腿前外側肌注射

27、示意圖,暴露后免疫 – 主動免疫,肌肉 接種方案（上臂三角肌，兒童也可注射于大腿前外側?。?WHO標準 5針肌肉接種方案,免疫預防,妊娠婦女接種狂犬病疫苗的有關問題:我國所有人用狂犬疫苗均為滅活疫苗，滅活疫苗是將病毒徹底滅活，疫苗中不存在活病毒，因此不會對胎兒致畸?，F(xiàn)代狂犬病疫苗已經進行了高度純化，不含有目前已知的100多種能引起胎兒致畸、致瘤、致突變的藥物，因此是安全的。孕婦暴露于狂犬病后接種狂犬病疫苗無任何禁忌癥；到目前為止

28、尚無由于接種狂犬病疫苗而引起胎兒致畸、異常的報道。,免疫預防,暴露前免疫：保護 高暴露風險的職業(yè)人群 狂犬病高發(fā)地區(qū)，如果有足夠的疫苗供應，可以建議兒童接受暴露前免疫而獲得抗體保護那些可能意識不到暴露的人或沒有條件及時進行暴露后處理的人簡化 與暴露后免疫相比，可減少所需疫苗的針次和劑量不必使用抗狂犬免疫球蛋白,免疫預防,,暴露前免疫： 持續(xù)暴露風險的對象 必須接種 狂犬病診療、研究人員、疫苗生產者，以及實驗室

29、工作人員,,免疫預防,暴露前免疫：頻繁暴露風險的對象 應當接種 護士、醫(yī)務工作者、寵物主人、動物管理員、旅行者和獸醫(yī),免疫預防,暴露前免疫： 兒童 應該考慮接種兒童被咬傷的風險高于普通人 體形小不足以嚇退動物 他們意識不到危險而且也不能避免危險的行為 他們不能保護自己，難以逃離攻擊 他們的身高使頭面部特別易受攻擊，造成發(fā)病率高 兒童狂犬病發(fā)病的速度快于成人,免疫預防,特殊情況下的免疫：傷后延誤處理時間如何處置？W

30、HO推薦任何時間均應按新傷者的方法處理傷口和注射疫苗，已經愈合傷口不再進行傷口處理。延誤情況下是否使用抗狂犬病免疫球蛋白？注射第一針疫苗超過傷后7天者，已無必要使用抗狂犬病免疫球蛋白。,狂犬疫苗中添加劑安全性問題,人白蛋白: 目前人白蛋白的生產工藝為“低溫乙醇法” 經不同濃度的乙醇反復沉淀所得，最終產品還須經60℃ 10小時的專項病毒滅活，經驗證該產品有可靠的安全性， 國內外至今尚

31、無使用該產品而感染HIV、HBV、HCV等報道。,不同牛組織對瘋牛病的傳染性風險分類,I 類 高度感染 腦脊髓（ 眼）I I類 中度感染 脾臟、扁逃體、淋巴結、回腸、近端大 腸、腦脊液、腦垂體、腎上腺、（硬腦 膜、松果體、胎盤）III類 低感染性

32、 周圍神經、鼻黏膜、胸腺、骨髓、肝、 肺、胰腺IV類 無感染性 骨骼肌、心臟、乳腺、牛奶、血清、糞 便、腎臟、甲狀腺、唾液腺、唾液、卵 巢、子宮、睪丸、附睪、胎兒組織、（初

33、 乳、膽汁、骨骼、軟骨組織、結締組織、 毛發(fā)、皮膚、尿液）,養(yǎng)犬數(shù)及寵物數(shù)量增加 咬傷后未及時、徹底清創(chuàng) 未按要求注射抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白 使用了低效價人用狂犬病疫苗 未全程、足量、按時接種疫苗,我國狂犬病發(fā)病數(shù)回升的原因,世界衛(wèi)生組織狂犬病專家組顧問布雷格博士認為,只要嚴格遵守世界衛(wèi)生組織的咬傷后處理原則，狂犬病完