1、老年人糖尿病、高血脂指南解讀,2,老年2型糖尿病管理全球指南,3,背 景,目前人口老齡化程度日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)至2050 年全球老年人口比例將從現(xiàn)在的15% 上升至25%。2 型糖尿病的發(fā)生具有增齡效應(yīng)，年齡因素是影響糖尿病發(fā)展的重要因素之一。老年糖尿病患者病情復(fù)雜、發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高、器官功能逐漸衰退。當(dāng)前許多老年糖尿病患者的管理并不理想，很大一部分老年人群的臨床和社會需求未被滿足。,4,流行病學(xué),ID

2、F估計(jì)，60歲～79歲人群中超過19%患有糖尿病，即1.34億人群。預(yù)計(jì)到2035年，這一數(shù)字將超過2.52億。此外，IDF估計(jì)超過一半的2型糖尿病患者未被確診，導(dǎo)致在糖尿病診斷之前就有致殘并發(fā)癥的發(fā)生。,5,篩查和診斷,推薦所有老年人都應(yīng)該每3年篩查1次糖尿病，且應(yīng)根據(jù)臨床狀況適當(dāng)增加篩查頻率。 在診斷標(biāo)準(zhǔn)上，指南基本延用了1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。 隨著糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測水平的提

3、高，指南中也增加了“HbA1c ≥ 6.5%”這一標(biāo)準(zhǔn)。,6,預(yù)防、營養(yǎng)和鍛煉,對于糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是處于空腹血糖受損（IFG）、葡萄糖耐量減退（IGT）或HbA1c 水平在6.1% ～ 6.4% 之間的人群，應(yīng)盡早通過改變生活方式來預(yù)防老年糖尿病的發(fā)生。 改變生活方式首先要做到營養(yǎng)均衡。 加強(qiáng)鍛煉是改變生活方式的另一個重要方面。,7,教育、自我管理和血糖監(jiān)測,對

4、糖尿病患者個體化管理。對血糖控制設(shè)定細(xì)致的、符合實(shí)際的達(dá)標(biāo)值。對糖尿病并發(fā)癥的定期篩查。對患者和陪護(hù)人員的教育和培訓(xùn)。,8,綜合管理理念,以改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo),,,降糖作用,體重增加,對β細(xì)胞數(shù)量和功能的影響,心血管風(fēng)險(xiǎn),低血糖,9,血糖控制目標(biāo)個體化,,較寬松 較嚴(yán)格,積

5、極性差，依從性差自我管理能力低,積極性高，依從性高自我管理能力強(qiáng),10,2型糖尿病治療路徑,10,,一線藥物治療,二甲雙胍,磺脲類或 DPP-4抑制劑,二線藥物治療：在一線藥物基礎(chǔ)上增加為兩藥治療,三線藥物治療：三種口服藥物或胰島素或GLP-1 受體激動劑,磺脲類或 DPP-4抑制劑,后續(xù)治療選擇,替換口服藥物或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素,GLP-1 受體激動劑,,,,,,生活方式干預(yù),生活方式干預(yù),,,主要治療路徑,

6、備選治療路徑,如血糖控制不達(dá)標(biāo)，則進(jìn)入下一步治療,,,磺脲類或 DPP-4抑制劑,二甲雙胍（若未作為一線藥物）,基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素,GLP-1 受體激動劑,基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素,或,或,或,11,預(yù)防低血糖,有研究提示，低血糖是老年糖尿病患者的第二大非致死性并發(fā)癥。對于老年2型糖尿病患者，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)比降低HbA1c 水平更重要!,12,降糖治療一般原則,在選擇降糖藥物前，與患者及其主要護(hù)理人員討論降糖目標(biāo)、方案和藥物劑量。

7、老年糖尿病患者在接受藥物治療時(shí)，應(yīng)采取“以最低有效劑量應(yīng)用并緩慢逐漸增量”的原則，同時(shí)要監(jiān)測藥物療效和不良反應(yīng)。中止無效或不必要的治療。在選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)獲益比。,13,從《 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南》看血脂管理的臨床實(shí)踐,—— 強(qiáng)化、優(yōu)化、簡化,14,LDL-C水平每升高30mg/dL，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加30%,CIRCS研究——入組了8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或CHD病史的日本男性和女

8、性，在1975年-1987年完成基線危險(xiǎn)因素的監(jiān)測，隨訪至2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時(shí)LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,CIRCS研究（n=8,131）,LDL-C與心血管疾病關(guān)系最為密切,15,15.9/13.27.92.8,他汀可使膽固醇有效降低并帶來獲益,,,,,安慰劑MI率/100例受試者/5年,22.6,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,LIPID

9、 CAREn=9,014 n=4,159TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS /TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001

10、-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,,,冠心病 +正常膽固醇水平無冠心病 +高膽固醇水平無冠心病 +一般膽固醇水平 +低HDL膽固醇水平,冠心病 +高膽固醇水平,,1994－1998主要他汀類研究,16,Grundy

11、SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-429Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818Perk J,

12、et al. Eur Heart J. 2012 May 3. [Epub ahead of print],高危/極高危患者的降LDL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格,,強(qiáng)化降脂時(shí)代到來,PROVE-ITHPS,TNT,JUPITER,2013 “ATP IV”?,17,,2013 ACC/AHA 減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南,所有推薦均來自他緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)汀相關(guān)高等級隨機(jī)對照臨床研究(

13、RCT)證據(jù)或薈萃分析,18,綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,立足,謹(jǐn)記,實(shí)行,19,定義“ASCVD”,臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾病（新增）,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j

14、.jacc.2013.11.002.,20,新指南創(chuàng)新之處,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,21,新指南確定的4類他汀獲益人群,臨床確診ASCVD者；年齡≥21歲，原發(fā)性LDL–C升高 ≥4.9mmol/L（190 mg/dL）者；年齡40-75歲，LDL–C 1.8-4.9mmol/L（70-189mg/dL），臨床無ASCVD的糖尿病患者；

15、臨床無ASCVD和糖尿病， 但10年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者。,Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.,22,否,ASCVD他汀獲益組(>21歲),明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群,臨床ASCVD,LDL-C≥190mg/dL,糖尿病1或2型40-75歲,估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且年齡40-75歲,否,根據(jù)匯總隊(duì)列公

16、式估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),否,他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C 50%的治療目標(biāo)； 由于無相關(guān)RCT明確對LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評估，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值； 而提示無臨床癥狀但LDL-C >70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75歲患者， 需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。,健康的生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且

17、LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),23,30%-50%,≥50%,有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,LDL-C,強(qiáng)效他汀,中效他汀,減少ASCVD事件,24,不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的

18、原因,RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值。不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度大小。2. 使用LDL-C目標(biāo)值可能會導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他?。?. 為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前有證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明

19、能夠減少ASCVD事件。,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,25,LDL-C最佳目標(biāo)為70mg/dL(1.8mmol/L),專家組從RCT及其亞組分析中找到了有力的證據(jù)，證明LDL-C的最佳控制水 平為70mg／dL（1.8mmol／L）或更低； 將70mg／dL的LDL-C水平作為最佳控制目標(biāo)是可以接受的。,26,如何達(dá)到強(qiáng)化降脂目標(biāo)？

20、？？,如何幫助患者達(dá)到目標(biāo)？,選劑量： 證據(jù) & 安全性,選藥物： 非他汀 vs 他汀,27,入選3414例低HDL-C水平（<40mg/dl）的穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl?；颊唠S機(jī)加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰劑，以評估煙酸能否降低CV殘余風(fēng)險(xiǎn)。,累積主要終點(diǎn)事件患者百分比（%）,血脂水平變化（mg/dl

21、）：（基線和治療2年）HDL-C：35→42TG：164 → 122LDL-C：74 → 62,煙酸+他汀,安慰劑+他汀,P=0.79,主要終點(diǎn)：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建,N Engl J Med 2011;365:2255-67.,AIM-HIGH：煙酸顯著提高HDL-C水平，但未帶來獲益,新指南不支持非他汀治療的獲益,28,以他汀為對照，加用其他調(diào)脂藥，更多降

22、低了LDL-C ，但未能更多降低事件,在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件,HPS2-THRIVE （他汀+煙酸）,HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 1279–1291,研究主要終點(diǎn)：冠脈死亡、非致死性心肌梗

23、死（MI）、卒中或冠脈血運(yùn)重建的發(fā)生率。,29,https://files.eventpilotadmin.com/out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html,非他汀治療獲益不明確，且有潛在不良反應(yīng),潛在不良反應(yīng),30,基于RCT證據(jù)——新指南對不同LDL-C降幅他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)

24、，但并未在入選評估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量,有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有—— 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,31,阿托伐他汀80mg進(jìn)一步降低事件,主要心血管事件累積發(fā)生率％,相對危險(xiǎn)降低2

25、2％,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中,時(shí)間(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),,HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P<0.001,,,,,,,,,,,,,,

26、,,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,,,,32,瑞舒伐他汀20mg降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%,*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù),Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,可定40mg未在中國上市,瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,CV-1103-CR-0063,既往無CAD病史

27、 (n=17802) 男性 ≥50 歲; 女性 ≥60 歲LDL-C <130 mg/dLhsCRP ≥2.0 mg/L,33,并非所有他汀劑量均有充分證據(jù),1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lance

28、t 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N

29、Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 200

30、2 ;360(9326):7-22.,上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù),證據(jù),無證據(jù),,34,為患者選擇有充分證據(jù)及可達(dá)到降脂目標(biāo)的他汀,VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,.,VOYAGER薈萃分析12 (

31、n=32,258),↓50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:

32、2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;

33、350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection S

34、tudy Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,35,他汀降低LDL療效和治療措施,,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,36,新指南強(qiáng)調(diào)一級預(yù)防總體風(fēng)險(xiǎn)評估,評估10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)使用新的匯集隊(duì)

35、列風(fēng)險(xiǎn)方程適用于白人和黑人男性和女性更加精確地識別他汀治療的高風(fēng)險(xiǎn)人群關(guān)注那些最有可能從他汀治療中獲益的人群在無獲益的高風(fēng)險(xiǎn)人群中避免啟動他汀治療（心衰分級高的患者和透析患者）,37,一級預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評估工具的創(chuàng)新與局限,新的風(fēng)險(xiǎn)評估模式同時(shí)評估冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)，評估的風(fēng)險(xiǎn)因素增加了種族和糖尿病。新的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評估模式，旨在通過更精確地識別高風(fēng)險(xiǎn)他汀治療人群，使最有可能從他汀治療中獲益的人群得到合適的治療。但該評估模式

36、是否適合亞裔人群仍需進(jìn)一步探索。,38,在開始服用他汀前，醫(yī)生應(yīng)與患者一起評估潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用,Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,CYP 3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因,他汀由于與CYP 3A4 作用，肌肉及其他不良反應(yīng)顯著增加,39

37、,新指南對他汀安全性的推薦,RCTs & RCTs的薈萃分析常常確定重要安全性問題允許評估他汀治療的凈獲益ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低 vs. 不良事件專家對他汀相關(guān)不良事件的管理進(jìn)行了指導(dǎo)，包括肌肉癥狀建議使用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息 & 復(fù)雜病例藥物信息中心的信息,40,新指南對他汀安全性的推薦,以下患者應(yīng)用他汀不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高：存在嚴(yán)重并發(fā)癥或并存多種疾病；既往不能耐受他汀或有肌肉損害史；ALT增高

38、>正常3倍。同時(shí)使用其他影響他汀代謝藥物。年齡>75歲，應(yīng)降低他汀治療強(qiáng)度；亞裔或既往有出血性腦卒中病史，謹(jǐn)慎選擇強(qiáng)效他汀治療。不建議常規(guī)監(jiān)測CK水平。注意初發(fā)糖尿病的篩查。,41,新指南的臨床意義,新指南對膽固醇治療的推薦直指降低ASCVD事件。強(qiáng)調(diào)整體評估，而非僅關(guān)注LDL-C的降低及動脈粥樣硬化的減少。啟動他汀不再依賴于基線LDL-C水平。明確4類獲益人群。推薦合適強(qiáng)度的他汀療法。明確定義不同強(qiáng)度的他汀治療