1、學(xué)習(xí)要求1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥的藥理作用、用途、主要不良反應(yīng)和禁忌證。2.熟悉糖皮質(zhì)激素類藥臨床應(yīng)用有哪幾種方法？各在什么情況下應(yīng)用？3.糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律有什么臨床意 義？4.糖皮質(zhì)激素類藥體內(nèi)過程與臨床用藥有什 么關(guān)系？,概 述,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。,腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu),球狀帶：主要分泌醛固酮，去

2、 氧皮質(zhì)酮 鹽皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)水鹽代謝 束狀帶：主要分泌可的松，氫 化可的松 糖皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶：主要分泌雄激素、雌激素性激素--調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)等,,糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)。,通常說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性

3、激素,臨床上最常用的是糖皮質(zhì)激素。,腎上腺,腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié),,ACTH ↓,晝夜分泌規(guī)律是臨床用藥的依據(jù)，如每日一次或隔日一次 ，應(yīng)該什么時(shí)間給藥？ 如停藥，應(yīng)該先停早上 或晚上?,正常人腎上腺皮質(zhì)激素分泌有晝夜規(guī)律。早晨8-10時(shí)左右血中濃度最高，隨后逐漸降低，零時(shí)降至最低點(diǎn)，以后又逐漸升高。此節(jié)律性變化受ACTH影響。應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右（200~300mg/d）。,糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律,

4、每日一次或隔日一次給藥應(yīng)該早上8時(shí)給藥；停藥，應(yīng)先停晚上。,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥,天然品：可的松、氫化可的松,,短效,中效,長(zhǎng)效,,潑尼松 、潑尼松龍 曲安西龍、氟潑尼松龍 地塞米松、倍他米松,,合成品,吸收：口服、注射均有效,分布：90%與血漿蛋白結(jié)合,代謝：肝,排泄：腎,【藥理作用】 與劑量密切相關(guān),生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝。

5、應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,1）糖代謝 肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機(jī)制： ①促進(jìn)糖原異生； ②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程； ③減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。,1、對(duì)代謝的影響,長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致血糖升高，超過腎小管對(duì)葡萄糖的吸收，可發(fā)生糖尿，甚至發(fā)生繼發(fā)性糖尿病。也可誘發(fā)糖尿病

6、。 注意：糖尿病人不用，低糖飲食。,2）蛋白質(zhì)代謝,①促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝 ②抑制合成（大劑量減少氨基酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）負(fù)氮平衡 糖皮質(zhì)激素可血清氨基酸含量及尿酸排出量增多，尿中氮的排泄量增加。 大量長(zhǎng)期應(yīng)用可引起淋巴組織和肌肉組織萎縮，皮膚變薄，傷口不易愈合。骨的蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。注意：高蛋白飲食，必要時(shí)合用蛋白質(zhì)同化激素,3）脂質(zhì)代謝,①促進(jìn)分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心

7、性肥胖糖皮質(zhì)激素可升高血糖，促進(jìn)胰島素的分泌，人面部和軀干脂肪組織對(duì)胰島素作用較敏感，四肢脂肪組織對(duì)胰島素作用不敏感，所以糖皮質(zhì)激素大量長(zhǎng)期應(yīng)用，四肢脂肪合成少而面部和軀干脂肪合成多,,四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）,向心性肥胖,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,①糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素的 作用，留鈉排鉀。故大劑量久用

8、 可引起血壓？血鉀？ ②骨質(zhì)脫鈣（長(zhǎng)期用藥引起骨質(zhì)疏松） * 抑制腸道對(duì)鈣的吸收 * 抑制腎小管對(duì)鈣的吸收，促進(jìn)鈣的 排泄。,（4） 水和電解質(zhì)代謝,糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞雖無直接作用， 但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。 如：糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)血管的收縮作用和胰高血糖素的升高血糖作用。,2. 允許作

9、用,3、抗炎作用 特點(diǎn):,1）作用強(qiáng)大2）非特異性: 對(duì)抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)3）抑制炎癥反應(yīng)的全過程: 炎癥早期:(-)毛細(xì)血管擴(kuò)張，滲出↓，浸潤(rùn)↓ →紅、腫、熱、痛↓ 炎癥后期:(-)毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生→延緩肉芽 形成→防止疤痕和粘連，后遺癥↓4）抗炎不抗菌：機(jī)體抵抗力↓→感染擴(kuò)散,應(yīng)注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機(jī)體組織

10、修復(fù)的重要過程。因此這種抗炎作用同時(shí)降低機(jī)體的防御功能，會(huì)引起感染擴(kuò)散，傷口愈合遲緩。,抗炎作用 二重性:,多種原因,,物理化學(xué)免疫感染,多因素所致炎癥均有效,早期:↓紅、腫、熱、痛后期:↓后遺癥的產(chǎn)生,,有利方面,炎癥各期,,抗炎作用 二重性:,不利方面,,↓防御機(jī)能，易致感染擴(kuò)散,影響創(chuàng)傷愈合,糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄

11、而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。,抗炎作用 機(jī)制：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mRNA,,mRNA,－GRE,＋GRE,,,細(xì)胞因子合成減少,,炎癥,,脂皮素1合成增加,,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,,,,,,PG、白三烯等有致炎作用，引起血管擴(kuò)張，滲出增加，紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。 糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)多種組織和細(xì)胞合成脂皮素（由身體天然地產(chǎn)生以對(duì)付炎癥 ）的增加，脂皮素可抑制磷脂酶A

12、2活性，使PG和白三烯合成和釋放減少，減輕了由PG和LTs炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng)。,2）對(duì)細(xì)胞因子及粘附因子的影響 抑制細(xì)胞因子白介素，巨噬細(xì)胞集落刺激 因子等而抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單 核細(xì)胞的滲出，游走，向炎癥部位聚集。3）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡,糖皮質(zhì)激素在炎癥早期主要緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛。抑制炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng) 血管收縮抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子

13、 誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡,4）抑制炎癥后期肉芽組織形成 肉芽組織主要是纖維母細(xì)胞作為基質(zhì)， 由膠原纖維和粘多糖形成的結(jié)締組織。糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制膠原蛋白的合成，抑制纖維母細(xì)胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽組織的形成。 * 一方面延緩傷口愈合； * 另一方面可減輕或防止粘連和瘢痕 的形成，避免嚴(yán)重后遺癥。,炎癥早期利：抑制炎

14、癥的病理反應(yīng)，緩解炎癥的癥狀。弊：降低了機(jī)體的防御機(jī)能，可導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)散。炎癥后期利：預(yù)防炎癥后期的粘連和疤痕形成。弊：可延緩傷口的愈合。,GCs抗炎作用的利弊分析,GCS的抗炎作用是以降低機(jī)體抵抗力為代價(jià)的。使用前應(yīng)用足量的抗菌素。,（1）抑制過敏介質(zhì)釋放 免疫過程中，抗原 — 抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、5 —羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等，引起一系列過敏反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素可減少上述過敏介

15、質(zhì)的產(chǎn)生，抑制過敏反應(yīng)產(chǎn)生的病理性變化。,（2）抑制免疫系統(tǒng)對(duì)免疫過程的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫。 1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理等。 2）抑制組織器官移植排斥反應(yīng)。,4. 免疫抑制與抗過敏作用,5. 抗休克 超大劑量糖皮質(zhì)激素類藥物可用于各種嚴(yán)重休克， 尤其是感染中毒性休克，對(duì)過敏性休克、心源性休 克、低血容量性休克也有一定療效。 是抗炎、抗毒、抗免

16、疫的綜合結(jié)果（1）穩(wěn)定溶酶體膜，使心肌抑制因子釋放減少， 心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出量增加。（2）降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，從而改善休克狀態(tài)。 （3）解除血管痙攣，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。（4）提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。,休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過程,血管痙攣,GC抗休克作用機(jī)制,毒素,,血管痙攣,,心肌收縮力↓,微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊

17、亂,,,,休克,縮血管活性物質(zhì),,心肌抑制因子MDF,,,,?抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài),溶酶體,?增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；,?提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力,①穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF和縮血管活性物質(zhì)的形成。,,,（1）抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)（2）穩(wěn)定溶酶體膜（3）減少內(nèi)源性致熱源的釋放,,,,注意：在診斷明確時(shí)使用，在發(fā)熱診

18、斷未明時(shí)不可亂用以免掩蓋癥狀使診斷困難。,6. 退熱作用,對(duì)嚴(yán)重中毒性感染的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用。（1）抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)（2）穩(wěn)定溶酶體膜（3）減少內(nèi)源性致熱源的釋放,7. 血液及造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血系統(tǒng) （1）中性粒細(xì)胞增多 1）骨髓中性粒細(xì)胞釋放增多 2）白細(xì)胞游走、吞噬及消化功能等降低。 （2）紅細(xì)胞、血紅蛋白含量及血小板增加。 （3）淋巴細(xì)

19、胞減少，淋巴組織萎縮。,8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：　減少腦中γ氨基丁酸的濃度，提高興奮性（欣快、激動(dòng)、失眠），偶可誘發(fā)精神失?！〗档碗娕d奮閾，促使癲癇發(fā)作。精神病、癲癇病人禁用,10. 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增加，促進(jìn)消化，增進(jìn)食欲； 胃黏液分泌減少，使黏膜抵抗力下降。 誘發(fā)或加重潰瘍 什么病人要注意？,9.骨骼　抑制成骨細(xì)胞，減少膠原合成，促進(jìn)膠原及骨質(zhì)分解，排鈣↑→骨質(zhì)疏松，易骨折。骨質(zhì)疏

20、松是應(yīng)用GCs必須停藥的重要指征之一。,【臨床應(yīng)用】 1. 替代療法 （1）急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 （2）腦垂體前葉功能減退 （3）腎上腺次全切除術(shù)后,2. 嚴(yán)重感染（1）嚴(yán)重急性感染糖皮質(zhì)激素類藥可降低機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，降低高溫，避免組織遭受難以恢復(fù)的損害，幫助病人度過危險(xiǎn)期。急性癥狀緩解后，先停用糖

21、皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素。在應(yīng)用有效、足量抗菌藥的同時(shí)，加用糖皮質(zhì)激素類藥物可收到良好的效果。,（2）防止某些炎癥后遺癥：①結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等，可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連。②非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。,因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素類藥可減輕機(jī)體防御能力，反而使感染病灶擴(kuò)散而惡化。,注意：病毒性感染一般不用激素。,4. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾

22、病 （1）自身免疫性疾病 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心肌炎、 全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等應(yīng)用糖皮 質(zhì)激素可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素類藥物，綜合治療，不易單用。 。,（2）過敏性疾病 蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、接 觸性皮炎、血清病、過敏性休克等。 注意：腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥為主。

23、 糖皮質(zhì)激素類藥物作為輔助用藥。,（3）器官移植排斥反應(yīng) 合用免疫抑制劑,多發(fā)性皮肌炎,紅斑狼瘡,過敏性疾病,剝脫性皮炎,5. 抗休克治療 對(duì)各種休克均有一定療效，但必須同時(shí)采用綜合性治療措施（1）感染中毒性休克 1） 配合足量、有效抗菌藥物 2） 早用、短時(shí)間，大劑量突擊療法。 待

24、產(chǎn)生效果后即可停藥。,（2）過敏性休克 青霉素 糖皮質(zhì)激素，首選什么藥？腎上腺素（3）心源性休克，病因治療+ GC（4）低血容量休克等。,補(bǔ)充血容量后效果不佳者加用大劑量激素,6. 血液病 （1）急性淋巴性白血病，惡性淋巴瘤。 （2）血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血， 粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥等。,7. 局部用藥 皮膚病 濕疹、接觸性皮炎、肛門搔

25、癢等 眼科 虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎等。,【不良反應(yīng)】,（1）類腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)綜合征（庫欣綜合癥） 1）血糖升高，引起糖尿。 2）高血壓、低血鉀。 3）皮膚變薄，骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮。 4）異常肥胖：滿月臉，水牛肩，向心性肥胖。,（2）誘發(fā)或加重感染 糖皮質(zhì)激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在

26、 機(jī)體抵抗力降低時(shí)更易發(fā)生。,1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),（3） 誘發(fā)或加重潰瘍病 促進(jìn)胃酸和胃蛋白質(zhì)酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力?？烧T發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。,（4）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延緩等。,4. 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化由于水鈉潴留和血脂升高所致。,發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素D，鈣鹽和蛋白同化激素等。,2. 停藥反應(yīng) （1）腎上腺皮

27、質(zhì)萎縮和功能不全 發(fā)生在長(zhǎng)期尤其每日用藥病人，通過負(fù)反饋?zhàn)饔檬?ACTH 分泌減少，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮。如停藥過快或突然停藥，外源性糖皮質(zhì)激素缺乏，萎縮的腎上腺皮質(zhì)不能立即分泌激素，此時(shí)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，病人遇到感染、 手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩等應(yīng)激情況時(shí)，可出現(xiàn)腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，此時(shí)應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行搶救。,根據(jù)以上情況，減量或停藥要遵循一定原則。 1）停

28、藥后，ACTH 分泌功能的恢復(fù)需 3—5個(gè) 月，腎上腺皮質(zhì)對(duì) ACTH 起反應(yīng)功能恢復(fù) 需6—9個(gè)月或更久，因此不可突然停藥。 2）采用合理的給藥方法。,（2）反跳現(xiàn)象：久用激素，突然停藥或減量太快， 使原有疾病復(fù)發(fā)或惡化。原因:病人對(duì)激素產(chǎn)生依賴性或者疾病癥狀尚未完全 控制 ，

29、此時(shí)突然停藥或減量太快使原來疾病復(fù) 發(fā)或惡化，常需加大劑量再行治療，待癥狀控 制后再逐漸減量，停藥。,【禁忌證】 嚴(yán)重精神病、癲癇，活動(dòng)性潰瘍病，糖尿 病，骨折，角膜潰瘍、嚴(yán)重 高血壓，抗菌 藥不能控制的感染等。 如果臨床上遇到適應(yīng)證和禁忌證同時(shí)存在 時(shí)，應(yīng)該權(quán)衡利害關(guān)系，全面分析，慎重

30、 決定，一般來說：病情危急的適應(yīng)證，雖 有禁忌證存在，仍可應(yīng)用，待危急情況過 去后，盡早停藥，或減量。,六、 用藥注意 1. 量體重、血壓、測(cè)血糖、血鉀、血常規(guī)、 血鈣等。 2. 低糖、高蛋白質(zhì)飲食。必要時(shí)，可加用 蛋白質(zhì)同化激素，對(duì)抗負(fù)氮平衡（丙酸 睪丸酮等） 3. 低鹽飲食，有水腫者更應(yīng)該限制鹽的攝

31、 入。必要時(shí)加用利尿藥。 4. 注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。 5. 不可突然停藥。,七、 用法及療程 1. 大劑量沖擊療法 1） 適應(yīng)證：嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。 2）劑量及療程：大劑量，療程3～5天。,2. 一般劑量長(zhǎng)期療法 多用于反復(fù)發(fā)作，累及多種器官的慢性病。如腎 病綜合征、結(jié)締組織病、頑固性支氣管哮喘、中 心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤