1、規(guī)范診療 踐行共識——《絕經相關激素補充治療規(guī)范診療流程專家共識》解 讀,,人類平均壽命延長給女性帶來的重要影響之一是絕經后生活時期延長，因此，關注絕經相關健康風險日益重要。絕經管理已成為現代醫(yī)學重要系統(tǒng)工程之一，絕經相關激素補充治療（HRT）是其中重要組成部分。目前在我國，大眾對絕經相關健康問題的知識已有所了解，HRT也逐漸被女性目標人群接受，醫(yī)務人員也確立了對HRT的信心，但在臨床路徑的掌握和適宜治療方案選擇方面，還須進一步規(guī)

2、范。中華醫(yī)學會婦產科學分會絕經學組經過近1年討論，擬為中國臨床醫(yī)生提供符合中國臨床實踐的、可操作性強的HRT規(guī)范診療流程。下面對其進行簡單介紹。,中國絕經女性人數逐年增加,1982年中國絕經女性人數為0.7億，2019年增加到1.8億,2019年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒,與年齡、絕經相關的癥狀和疾病,,,,血管舒縮癥狀情緒不穩(wěn)定睡眠障礙月經紊亂疲乏無力,陰道萎縮性欲減退皮膚皺縮,骨質疏松癥動脈粥樣硬化冠心病腦血管疾病,,40歲

3、,50歲,絕經,60歲,70歲,近70%的更年期女性會受到更年期癥狀的困擾,對廣東省珠江三角地區(qū)、山區(qū)、東西兩翼地區(qū)的地市級、縣級的圍絕經期婦女4,489人進行問卷調查發(fā)現，絕經期婦女中有更年期癥狀的比例接近70％,夏建紅等. 圍絕經期婦女就診及激素替代治療態(tài)度調查. 中國公共衛(wèi)生. 2019;21(1):83-84,有更年期癥狀的比例68.7％,不同專業(yè)醫(yī)務人員對HRT的認識存在顯著差異,對絕經期婦女應用HRT的必要性認識,對HR

4、T知識的了解程度,邵紅芳等.上海地區(qū)醫(yī)務人員對激素替代治療知曉率及現狀調查. 生殖醫(yī)學雜志. 2019;20(1):1-4.,**,*#,*#,**#,**##,**##,**##,**##,**##,**##,與護士組比較,*P ＜0.05, **P ＜0.01;與婦產科醫(yī)生組比較, #P ＜0.05, # # P ＜0.01,中國《絕經相關激素補充治療規(guī)范診療流程專家共識》應運而生,共識宗旨：為中國臨床醫(yī)生提供符合中國臨床實踐的、

5、可操作性強的HRT規(guī)范診療流程,圍絕經期開始的標志：發(fā)生兩次月經周期長度改變,圍絕經期包括絕經前的這段時間（即自出現接近絕經的內分泌學、生物學和臨床特征時起）至絕經后的一年2,現代婦產科進展.2019;19(3):161-164.World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group.

6、Geneva: WHO technical report series 866;2019,圍絕經期開始的標志：發(fā)生兩次月經周期長度改變(與以前月經周期長度相比差異＞7天)1,,絕經過渡期,圍絕經期是HRT的有利“時機”,,中華婦產科雜志, 2019, 45(8): 635-6382019 IMS；CLIMACTERIC 2019;14:302–320,最新權威指南對絕經相關HRT應用時機的推薦,亞洲指南1 （2019）:在絕經過渡

7、期或早期應用受益最大,中國指南2（2009）:在卵巢功能開始衰退并出現相關癥狀時即可開始應用HRT,國際指南3（IMS 2019）:絕經早期開始雌激素治療并長期堅持（通常指“潛力治療窗”概念），對心血管有保護作用,1.APMF 2019 Consensus Statement on the Management of the Menopause[DB／OL]．[2019-7-2]．http:／／www．apmf．net／news／

8、2.中國婦產科雜志. 2019;8(45)635-663.．3.Climacteric. 2019;14:302–320.,HRT重要的“潛力治療窗”,潛力治療窗：應用HRT可以獲得長期心血管和神經保護的啟用時間。即自絕經早期起對有絕經相關癥狀的中年女性給與予HRT對于60歲以下的婦女，無心血管疾病的近期絕經者，啟用HRT不會引起早期危害，實際上還能降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率在圍絕經期或年齡較輕的絕經后婦女中開始使用HRT可降

9、低阿爾茨海默病患病風險,2019 IMS；CLIMACTERIC 2019;14:302–320,小結,發(fā)生兩次月經周期長度改變（與以前月經周期長度相比差異≥7天）就標志著圍絕經期的開始對于有癥狀的圍絕經期婦女，及時啟動HRT可以有效緩解近期癥狀，預防與絕經相關的遠期危害潛力治療窗應用HRT可以獲得長期心血管和神經保護獲益的治療時間,絕經相關激素補充治療規(guī)范診療流程,接診,,,,,,15,開始HRT前的準備,病史詢問十分重要建議應

10、用絕經期相關癥Kupperman評分，以全面了解患者的絕經相關癥狀對生活質量的影響既往史的采集有助于判斷患者是否存在HRT禁忌證，尤其注意收集乳腺癌、子宮內膜癌、動靜脈血栓、糖尿病、高血壓、骨折及骨質疏松等病史家族史的收集有助于了解患者是否存在疾病的相關危險因素，有助于進一步判斷是否適用于HRT完整的病史采集還需包括過敏史絕經狀態(tài)判斷40歲之前按照閉經的診斷程序進行大于40歲根據B超提示的內膜厚度（子宮內膜厚度>=5m

11、m）以及接診醫(yī)生判斷，必要時進行孕激素撤退試驗孕激素有撤退性出血者，判斷為絕經過渡期孕激素無撤退性出血者，判斷為絕經后期處理前的基本檢查臨床價值主要目的是進一步了解患者基礎狀態(tài)，輔助判斷絕經狀態(tài)，并為判斷適應證、禁忌證和慎用情況提供依據。女性常規(guī)健康體檢可涵蓋基礎檢查項目為治療選擇提供依據，如患者血壓和血脂等狀態(tài),處理(一),17,初始HRT方案選擇的主要原則,年齡大于或等于60歲：原則上不推薦HRT，仍存在癥狀者，個體化

12、處理或選擇其他治療方法,年齡小于60歲：有適應證無禁忌證，同時病人愿意接受，按照臨床癥狀選擇不同的HRT方案,18,適應證,絕經期女性具有以下癥狀的均為HRT的適應證（A級推薦）絕經相關癥狀：包括月經紊亂、潮熱出汗、抑郁焦慮泌尿生殖道癥狀：陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復發(fā)作的陰道炎、反復泌尿系感染、夜尿、尿頻和尿急存在骨質疏松癥的危險因素或絕經后骨質疏松癥2019年IMS指南明確指出：HRT是緩解絕經癥狀（血管舒縮癥

13、狀、泌尿生殖道萎縮）最有效的方法,19,禁忌證,已知或懷疑妊娠原因不明的陰道出血已知或懷疑患有乳腺癌；已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?個月內）嚴重肝腎功能障礙血卟啉癥、耳硬化癥腦膜瘤（禁用孕激素）,20,HRT慎用情況,子宮肌瘤子宮內膜異位癥子宮內膜增生史尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓有血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡乳腺良性疾病

14、乳腺癌家族史,HRT的慎用情況是指絕經期女性有HRT的適應證，同時又合并某些基礎疾病，是否該啟用HRT，應當根據其具體病情來判定,21,子宮肌瘤患者HRT的注意事項,根據絕經期婦女肌瘤體積越小，生長的風險越小肌瘤直徑<3cm，HRT按常規(guī)使用肌瘤在3-5cm者應加強隨訪,22,子宮內膜異位癥患者HRT的注意事項,盡量采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案EMs切除子宮者建議：在開始用藥早期（2年左右）仍采用添加孕激素的連續(xù)聯(lián)合方案進行H

15、RT,23,子宮內膜增生患者HRT的注意事項,主要用于嚴重的更年期癥狀、預防骨質疏松開始前特別要明確既往EH相關情況建議不典型增生者行子宮全切診斷EH而未治療者，先治療至完全逆轉雌孕激素聯(lián)合方案對于保留子宮者安全性更好全子宮切除術者是否聯(lián)合孕激素無明確證據均應密切隨訪，謹慎評價指征，必要時診刮送病理,24,糖尿病患者HRT的注意事項,HRT有助于血糖控制，DM不是禁忌癥應與內分泌科密切合作，積極治療宜選用對代謝影響小的孕

16、激素,25,嚴重高血壓患者HRT的注意事項,開始HRT前均測量血壓長期、嚴重高血壓患者應警惕既有的心血管病變選用水鈉潴留作用沒有或較小的孕激素，如屈螺酮HRT期間血壓升高應謹慎監(jiān)測和觀察必要時增加降壓藥劑量或更換種類中度以上與內科醫(yī)生密切合作，應用正規(guī)降壓治療,屈螺酮抗醛固酮活性，促進水鈉排泄,屈螺酮與腎臟中的醛固酮受體結合并阻斷醛固酮作用屈螺酮的抗鹽皮質激素作用可促進水鈉排泄并增強保鉀作用含屈螺酮的HRT可改善臨界高血壓者

17、的血壓,Expert Opin. Pharmacother. 2019; 8(7):989-999,27,絕經后女性血壓降低帶來的益處,收縮壓 10-12 mmHg 舒張壓 5-6 mmHg 中 風 40% 冠心病 25%,,,,,,Collins R. Lancet. 1990; 335:827MacMahon S. J Hypertens Suppl 2019,14

18、:s39-s46,28,膽囊疾病者HRT的注意事項,雌激素的應用可增加膽囊疾病發(fā)病率和手術風險，須向患者充分解釋HRT前尤其注意膽囊疾病的相關危險因素，慎重評價膽囊疾病及手術相關的風險經皮雌激素應用可能安全性較高密切觀察，規(guī)律隨訪,29,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）者HRT的注意事項,卵巢早衰、血管舒縮癥狀和骨質疏松較嚴重與疾病嚴重、復發(fā)和活動不具有顯著的相關性HRT前?？圃u價疾病活動性，嚴格掌握適應癥，充分知情同意；評價既有心血

19、管病變，密切監(jiān)測高危因素不宜用于狼瘡疾病活動期、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的SLE患者使用經皮雌激素HRT可使血栓栓塞疾病風險更低,30,癲癇者HRT的注意事項,絕經、HRT可能影響癲癇的發(fā)作密切觀察，可能需調整抗癲癇藥的用量知情同意，遵從患者意愿可使用最低有效劑量的HRT,31,哮喘者HRT的注意事項,圍絕經期可能是哮喘發(fā)作的相對危險期使用連續(xù)聯(lián)合方案或經皮可能安全性更高密切隨訪用藥期間發(fā)作情況，

20、必要時與?？婆浜瞎餐幚?處理(二),HRT治療,,健康指導,,,,,,子宮完整者,圍絕經期,絕經一年以上,單用孕激素/健康指導,雌孕激素序貫,絕經相關癥狀影響生活質量,雌孕激素連續(xù)聯(lián)合,,,,,,,,,,,絕經相關癥狀尚未影響生活質量,絕經相關癥狀影響生活質量,,有HRT適應證,圍絕經期HRT策略,,癥狀為主觀感受，以患者的自身感受為準,,建議用kupperman評分判斷患者絕經癥狀是否影響其生活質量,專家建議：改良kupperm

21、an評分中任何一項達到2分即為影響患者生活質量,*癥狀評分=加權系數×程度評分，總分：＞30為重度，16~30為中度，6~15為輕度，＜6為正常,女性絕經期自測表（Kupperman改良評分）,,絕經相關激素補充治療的規(guī)范診療流程，中華婦產科雜志錄用待發(fā)表,周期序貫激素補充治療起點：圍絕經期癥狀影響生活質量1,2,4,,﹡激素補充治療啟用時機的關鍵因素3,4：,1.中國婦產科雜志. 2019;8(45)635-663.

22、2. Menopause. 2019; 19(3):257-271.3. 現代婦產科進展.2019;19(3):161-1644.. 絕經相關激素補充治療的規(guī)范診療流程，中華婦產科雜志錄用待發(fā)表,生活質量,圍絕經期是絕經相關癥狀的嚴重期，且給予HRT處理相對絕經一年以上女性的處理更加復雜40歲以上的女性以月經紊亂來求診，應仔細詢問其他絕經相關癥狀按照影響生活質量與否，給予相應的單用孕激素/健康指導或是雌孕激素序貫補充治療,圍絕經

23、期HRT策略,既能恢復規(guī)律月經，又能有效緩解絕經相關癥狀 復方制劑周期序貫：克齡蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮)連續(xù)序貫：芬嗎通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮)雌、孕激素單藥配伍周期應用雌激素連續(xù)使用21～28天：補佳樂1～2mg/d 經皮吸收雌激素后10～14天加用孕激素：微粒化黃體酮200-300mg/d地屈孕酮10～20mg/d安宮黃體酮4~8mg/d,周期序貫治療有效建立人工月經周期,Pharma rese

24、arch report 7927(Date on file at Schering AG).,克齡蒙,周期序貫治療減少骨折風險,克齡蒙®組無骨折婦女累積比率明顯高于單純VitD組（p＜0.05）,Maturitas. 2019;31(1):45-54,開放、隨機、前瞻性對照臨床研究，納入464例絕經后女性，隨機分為含克齡蒙® 組、VitD組及安慰劑組，隨訪5年,無骨折婦女的累積比率%,所有雌孕激素序貫治療都能有效緩解

25、絕經相關癥狀，有效預防與絕經相關的骨丟失，減少骨質疏松相關骨折的風險周期序貫法配方更接近女性自然生理周期的激素變化過程可以建立人工周期在緩解絕經相關癥狀方面，周期序貫與連續(xù)序貫方案同樣有效雌激素劑量的選擇可依據患者的絕經相關癥狀程度和使用過程中的有效性反應，酌情選擇2mg或1mg雌激素劑量,雌孕激素序貫治療方案特點小結,月經紊亂伴隨相關癥狀未影響生活質量HRT方案,恢復規(guī)律月經 每月用10～14天孕激素，推薦天然孕激素：微粒

26、化黃體酮200-300mg/d 或接近天然的孕激素：地屈孕酮10～20mg/d安宮黃體酮4~6mg/d,絕經一年以上HRT應用,絕經一年以上的患者，應給予雌孕激素連續(xù)聯(lián)合補充治療雌、孕激素的選擇應以天然制劑為主參考患者意愿以及體重關注等方面，并且具體分析個體的疾病風險，選擇雌孕激素治療方案對用藥期限,不必進行強行限制,隨診,,,44,隨訪用藥第一年內（1個月、3個月）,對于初始HRT應用的患者，第一年的絕經門診（或婦科內分泌門

27、診）定期隨診非常重要若出現異常的陰道流血或其他不良反應，應隨時復診隨診內容：主要觀察HRT的療效，HRT相關不良反應主要出現在開始HRT的初始3個月內療效解釋正常用藥反應乳腺脹痛非預期陰道出血消化道癥狀嚴重時，根據情況調整用藥用藥半年隨診內容同前，主要為鼓勵堅持治療,45,隨訪用藥一年及以后每年,重復啟動治療的所有檢查（如果骨密度在啟動治療前是正常的，則2～3年檢查一次）重新評估禁忌證和慎用證，評估風險收益情況調整

28、用藥,確定次年的用藥方案鼓勵患者堅持長期治療，獲得長遠生命獲益,46,非預期陰道出血處理？,應先考慮是否進行規(guī)范子宮內膜監(jiān)測：規(guī)范化HRT不增加子宮內膜病變發(fā)生率老年婦女子宮縮小，宮腔分泌物排出困難：積液、宮腔線分離等推薦經陰道B超內膜厚度以5mm為警戒值超過5mm可觀察1-3個月后復查如仍超過5mm建議子宮內膜檢查：宮腔鏡 診刮不同出血情況處理少量出血，繼續(xù)用藥觀察出血如月經量，暫停藥物，出血結束后內膜行B超檢查

29、，如正常可繼續(xù)使用少量頻發(fā)出血持續(xù)4-6個月以上換用其它治療方案,HRT和子宮內膜,WHI：EPT使子宮內膜癌RR：0.81(CI 0.48~1.06)MWS：EPT使子宮內膜癌RR：0.71(CI 0.56~0.90)THEBES：替勃龍1.25mg和2.5mg治療2年，既不引起絕經后婦女子宮內膜增生（0％），也不誘發(fā)子宮內膜癌發(fā)生（0％）,JAMA 290:1739–1748Lancet 365:1543–1551J Cl

30、in Endocrinol Metab. 2019;92:911-8,乳腺脹痛處理？,患者感覺乳房輕中度脹痛，向患者解釋，非病理性改變，可逐漸減弱年度體檢乳腺彩超或鉬靶檢查乳腺增生：向患者解釋，非病理性改變，可逐漸減弱乳腺結節(jié)：乳腺外科就診定期隨診：加強監(jiān)測，乳腺超聲可縮短至4至6個月一次手術：暫停HRT治療，參考病理結果確定下一步治療方案,Society of Obstetricians and Gynaecologists

31、 of Canada: J Obstet Gynaecol Can. 2019;28(2 Suppl 1):S7-94.,乳腺癌風險因素,,,50,國際絕經學會(IMS)關于絕經后激素治療的最新推薦(2019),關于激素治療與乳腺癌的關系仍有爭論目前可以肯定的是激素治療對乳腺癌的可能風險很小（小于0.1%/年）來自WHI的隨機對照數據顯示，初次使用HRT的患者中在5-7年內不會增加乳腺癌風險,2019 IMS Climacter