1、警報素及其主要生物學(xué)作用,首都醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系安云慶2009.8.1,警報素及其主要生物學(xué)作用,一、病原相關(guān)分子模式、警報素和損傷相關(guān) 分子模式基本概念 二、警報素的命名及其特性 三、幾種公認的警報素及其主要作用 四、警報素和抗微生物免疫作用 五、結(jié)束語,1. 病原相關(guān)分子模式（pathogen-assosiated molecular patterns, PAMPs）是病原體或其產(chǎn)物所共

2、有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，是固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上模式識別受體（PRRs）識別結(jié)合的配體。 它們作為外源性危險因子與固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上相應(yīng)PRR結(jié)合后，可使固有免疫細胞活化，釋放多種細胞因子和炎性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫或免疫調(diào)節(jié)作用。,一、基本概念,表達在微生物表面的PAMPs有G-菌 表面的脂多糖、G+菌表面的肽聚糖/磷壁酸、分枝桿菌表面的脂蛋白、螺旋體表面的脂肽、細菌和真菌表面的

3、甘露糖等。 以游離形式存在的PAMPs有細菌/病毒非甲基化CPG序列和病毒雙股/單股RNA等。,2. 警報素（alarmins）是一類與病原相關(guān)分子模式相似的對固有免疫細胞具有趨化和激活作用，可激發(fā)固有免疫應(yīng)答和促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答的內(nèi)源性生物介質(zhì)。 警報素作為內(nèi)源性危險因子，通常在病原體入侵、各種理化和機械外力等作用下，導(dǎo)致組織細胞損傷和發(fā)生非程序性死亡時迅速釋放；也可在PAMPs和促炎細胞因子等炎癥介質(zhì)刺激

4、下，誘導(dǎo)固有免疫細胞合成分泌。,,目前公認的警報素防御素家族成員: 人α/β-防御素(human α/β-defensins) 小鼠β-防御素( mouse β-defensins)Cathelicidins 家族成員： 人陽離子抗菌蛋白18（human cationic antimicrobial protein 18, hCAP18）及其酶解片段LL-37抗

5、菌肽。 小鼠Cathelin相關(guān)的抗菌肽（cathelin related antimicrobial peptide, CRAMP） 高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1, HMGB1） 嗜酸性粒細胞衍生的神經(jīng)毒素 (eosinophil-derived neurotoxin, EDN),3.損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patt

6、erns，DAMPs）在2006年提出警報素一詞之前，為區(qū)別病原相關(guān)分子模式（外源性危險因子），曾將內(nèi)源性危險因子稱為損傷相關(guān)分子模式。目前認為：外源性病原相關(guān)分子模式和內(nèi)源性警報素共同構(gòu)成損傷相關(guān)分子模式大家族。,二、警報素的命名及其特性,警報素的命名,2006年在意大利米蘭舉行的“固有危險信號和HMGB1”研討會上首次由J.Oppenheim提出警報素（alarmins）一詞。 2007年Marco.E Bianchi在Jour

7、nal of leukocyte Biology雜志（2007.Vol 83 1-5）上對會議內(nèi)容進行報道時采用了警報素一詞。 2009年D.Yang和J.Oppenheim在Medical Mycology（2009.Vol 47.5146-5153）雜志上對警報素的基本概念及其特點進行了綜述性報道。,警報素的產(chǎn)生,儲存在白細胞（特別是粒細胞）和各種上皮細胞（包括角質(zhì)形成細胞）中，在病原體感染、理化和機械性外力作用下，細胞損傷或發(fā)

8、生非程序性死亡時，迅速釋放發(fā)揮報警作用。 在PAMPs和促炎細胞因子作用下，誘導(dǎo)固有免疫細胞（包括粒細胞和上皮細胞）合成分泌警報素。 凋亡細胞本身不釋放也不能合成分泌警報素，它們被巨噬細胞吞噬后，可誘導(dǎo)巨噬細胞合成及分泌警報素。,警報素的主要生物學(xué)特征,趨化和激活固有免疫細胞介導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng) 警報素能夠募集和活化具有相應(yīng)受體的固有免疫細胞（樹突狀細胞，巨噬細胞，肥大細胞，NK細胞和NKT細胞等），使

9、其釋放促炎細胞因子、趨化因子、組胺和前列腺素等炎性介質(zhì)，引發(fā)和促進炎癥反應(yīng)，增強吞噬細胞和殺傷細胞功能。,對適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用 （1）誘導(dǎo) iDC成熟，上調(diào)DC表面MHC分子和共刺激分子，增強抗原提呈作用，啟動和促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答； （2）有些警報素可激發(fā)DC產(chǎn)生大量IL-12，誘導(dǎo)初始T細胞分化為Th1細胞，介導(dǎo)和促進細胞免疫應(yīng)答； （3）有些警報素可激發(fā)DC產(chǎn)生大量IL-10、IL-4，誘導(dǎo)

10、初始T細胞分化為Th2細胞，介導(dǎo)和促進體液免疫應(yīng)答。,,抗感染作用及其與警示作用的關(guān)系 （1）警報素可直接殺傷細菌、真菌、單純皰疹病毒和某些有胞膜的病毒；可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV病毒感染。 （2）鑒于警報素趨化、激活固有免疫細胞所需的濃度以納摩爾計算，而對病原體的抑殺作用以微摩爾計算。因此，推測警報素以警示作用為主，以直接抑殺病原體作用為輔。,,促進組織細胞再生 警報素具有促

11、進內(nèi)皮細胞、上皮細胞增殖、血管生成、營養(yǎng)神經(jīng)、使神經(jīng)突觸延伸、募集干細胞使其增殖分化等促進組織細胞再生的作用。,三、幾種公認的警報素及其主要作用,免疫細胞募集相關(guān)的警報素受體 細胞趨化因子受體-CCR6 Gai PCR ：Gai protein-coupled receptor （Gai蛋白偶聯(lián)受體） FPRL-1 ：Gai PCR formyl peptide recept

12、or-like 1 （Gai蛋白偶聯(lián)受體甲酰肽樣受體1 ） mFPR2：mouse formyl peptide receptor 2 （小鼠甲酰肽受體2 ） RAGE：Receptor for advanced glycation end-products （糖基化終產(chǎn)物受體）免疫細胞激活相關(guān)的

13、警報素受體 TLR1/2 、TLR2、TLR4、 TLR9、TLR2/4/9 ionotrophic purinergic receptor P2X7（嘌呤能受體P2X7？ ） RAGE（糖基化終產(chǎn)物受體）,四、警報素及其抗微生物免疫作用,改編自：D. Yang a; J. J. Oppenheim. Alarmins and antimicrobial immunity, Med Mycol. 2009

14、;47 Suppl 1:S146-53. Epub 2009 Feb 27,病原體侵入可使感染局部的上皮細胞和白細胞損傷死亡、釋放警報素； ①直接殺傷病原體，以減少病原體給機體造成的損害； ②募集激活感染組織周圍的巨噬細胞和中性粒細胞，增強其吞噬殺菌活性，合成分泌促炎細胞因子和警報素，引起炎癥反應(yīng)； ③募集感染局部組織血管中的單核細胞、粒細胞、NK細胞、 NK T細胞，進而激活吞噬細胞和局部上皮細胞

15、使之釋放促炎細胞因子、趨化因子、組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)和警報素，擴大局部固有免疫炎癥反應(yīng)，遏制病原微生物在體內(nèi)的感染。同時募集未成熟樹突狀細胞（iDC）到感染部位，促進iDC對病原體的加工處理和抗原體呈。 ④誘導(dǎo)iDC發(fā)育成熟，使其高表達MHC分子和共刺激分子，增強其抗原提呈能力。當成熟DC進入二級淋巴器官后，可有效激活初始T細胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 ⑤誘導(dǎo)DC產(chǎn)生不同類型的細胞因子，影響免疫應(yīng)答的類型。例如M

16、BD和HMGB1可誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-12，促進初始T細胞分化為Th1細胞，介導(dǎo)特異性抗感染細胞免疫應(yīng)答；EDN可誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-10，促進初始T細胞分化為Th2細胞，介導(dǎo)特異性抗感染體液免疫應(yīng)答。,五、結(jié)束語,警報素概念及其相關(guān)內(nèi)容不完善不系統(tǒng)，今后可能會不斷修訂和補充。 此外，熱休克蛋白、鈣粒蛋白（S100蛋白）、尿酸、半乳糖凝集素、胸腺素、肝癌原性生長因子、IL-1α等內(nèi)源性生物活性介質(zhì)也可能成為警報素家