1、第13章 抗結(jié)核藥,結(jié)核病是結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，病變可累及全身各組織器官。 肺結(jié)核—— 最常見(jiàn) 腎結(jié)核 腸結(jié)核 骨結(jié)核 結(jié)核性胸膜炎和腦膜炎,,醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善接種卡介苗抗結(jié)核藥物的應(yīng)用開(kāi)展普查普治 發(fā)病率和死亡率明顯下降。,,近年，由于思想上麻痹，……結(jié)核病的發(fā)病率提高，已上升為傳染病的第二位，死亡率是傳染病的第一位，

2、每年有13萬(wàn)人死于肺結(jié)核。 據(jù)2000年3月全國(guó)結(jié)核病大會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查和預(yù)測(cè)，結(jié)核病有再次流行的趨勢(shì)。,,結(jié)核桿菌屬于分枝桿菌屬分枝桿菌特點(diǎn)： (1) 生長(zhǎng)緩慢，可處于休眠狀態(tài)。對(duì)藥物不敏感。（2）菌體類(lèi)脂質(zhì)可對(duì)抗溶酶體酶類(lèi)的破壞作用，可生活在巨噬細(xì)胞內(nèi)。（3）易產(chǎn)生耐藥性。 抗結(jié)核藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌，但需長(zhǎng)期治療，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。,抗結(jié)核藥分類(lèi),一線藥：療效高、不良反應(yīng)小、患者易接受。異煙肼、利

3、福平(利福噴汀、利福定)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。二線藥：療效相對(duì)較差，毒性較大，價(jià)格較貴。當(dāng)一線藥耐藥或病人不能耐受時(shí)選用。對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星等。,第一節(jié)  常用抗結(jié)核藥,異煙肼 ( Isoniazid，INH ) 又稱(chēng)雷米封( Rimifon )，為異煙酸的衍生物。 療效高、毒性小、服用方便、價(jià)廉。 治療結(jié)核病

4、的首選藥和基本藥。,異煙肼—體內(nèi)過(guò)程,1.口服吸收快、完全。 2.分布廣：全身體液和組織，包括腦脊液和胸、腹水、關(guān)節(jié)腔中。 3.穿透力強(qiáng)：可滲入纖維化、干酪化病灶中，也易透人細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。,異煙肼—體內(nèi)過(guò)程,4.肝內(nèi)代謝，乙?；??？齑x型(t1/270min):大多數(shù)黃種人慢代謝型(t1/22~5h): 10%~20%黃種人連續(xù)每日給藥法：兩種代謝型療效差異不大。間歇療法：快代謝型療效低于慢代謝型。慢代

5、謝型較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。,異煙肼—體內(nèi)過(guò)程,5.原型（少）和代謝產(chǎn)物（大部分）由尿排泄6.肝藥酶抑制劑,異煙肼—抗菌作用,對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效。 繁殖期：殺菌，強(qiáng) 靜止期：提高藥物濃度，殺菌。 細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌：同等殺滅作用。,異煙肼—耐藥性,單用： 易產(chǎn)生耐藥性。 聯(lián)合用藥： 延緩耐藥性，增強(qiáng)療效。 與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。,異煙肼—抗菌機(jī)制,與抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸的合成有關(guān)。

6、 分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成份。異煙肼抑制分枝菌酸酶，使分枝菌酸合成受阻， 細(xì)胞壁的屏障功能降低，細(xì)菌喪失耐酸性而死亡。 分枝菌酸是結(jié)核桿菌特有的成份，異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用。,異煙肼—臨床應(yīng)用,治療各種結(jié)核病的首選藥1. 與其他一線藥合用，增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生。2. 預(yù)防結(jié)核病，可單用。3. 急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，增大劑量。,異煙肼—不良反應(yīng),較大劑量或慢代謝型患者出現(xiàn)：

7、1. 神經(jīng)毒性 ( 每日超過(guò)6mg/kg ) ① 外周神經(jīng)炎 四肢感覺(jué)異常、反射消失、肌肉輕癱等。 維生素B6參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成。異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，可抑制維生素B6的作用。,異煙肼—不良反應(yīng),② 中樞興奮癥狀 失眠、精神失常、驚厥等。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。 維生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障礙，中樞抑制性遞質(zhì)減少，產(chǎn)生中樞

8、興奮。 同服維生素B6可治療或預(yù)防。,異煙肼—不良反應(yīng),（2）損害肝臟 轉(zhuǎn)氨酶升高、 黃疸。嗜酒者較易發(fā)生。 定期檢查肝功能，肝病患者慎用。（3）其他：過(guò)敏，貧血，胃腸道反應(yīng)。,利福平 ( Rifampin ),是半合成的利福霉素的衍生物，為高效廣譜抗生素。抗菌譜：1.結(jié)核桿菌 作用與異煙肼相當(dāng)，對(duì)繁殖期和靜止期都有效，對(duì)其他抗結(jié)核藥耐藥菌株也有效。能殺滅巨噬細(xì)胞、纖維空洞

9、、干酪樣病灶中的結(jié)核桿菌。2.麻風(fēng)桿菌 分枝桿菌屬,利福平—抗菌譜,3. G+球菌：如耐藥金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用強(qiáng)。4. G—球菌：如腦膜炎球菌、淋球菌有效。5. 高濃度對(duì)沙眼衣原體有抑制作用。,利福平—體內(nèi)過(guò)程,1. 口服吸收好。對(duì)氨基水楊酸能減少其吸收，不宜同服。 2. 分布廣。穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、纖維空洞。腦膜炎時(shí)，腦脊液中濃度達(dá)血藥濃度20％。 3. 肝內(nèi)代謝，去乙酰利福平，仍有一定抗

10、菌活性。為肝藥酶誘導(dǎo)劑。 4. 原型及代謝型主要經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)。,利福平—抗菌機(jī)制,選擇性抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成。對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA聚合酶無(wú)影響。 耐 藥 性： RNA聚合酶 ?亞單位（靶位）變異。 單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥合用，增強(qiáng)療效，延緩耐藥性。 與其他抗結(jié)核藥間無(wú)交叉耐藥性。,利福平—臨床應(yīng)用,1.與其他抗結(jié)核藥合用，治療各種

11、結(jié)核病。2.治療麻風(fēng)病。3.耐藥金葡菌及其他敏感菌所致的感染。4.敏感菌所致的膽道感染。5.局部用于沙眼、急性結(jié)膜炎。,利福平—不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng)2. 肝損害 3. 過(guò)敏反應(yīng) 皰疹、藥熱、血小板減少。4. 致畸作用 妊娠早期婦女慎用或禁用。,利福平—藥物相互作用,誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝，如腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等。,利福噴汀和利福定,系利福霉素的衍生物抗菌

12、譜與利福平相似但抗菌活性強(qiáng)半衰期較長(zhǎng)與利福平有交叉耐藥性。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特點(diǎn)：1. 抗結(jié)核桿菌作用比異煙肼、利福平、鏈霉素弱，優(yōu)于對(duì)氨基水楊酸。對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效。2. 單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特點(diǎn)： 3.與其他藥合用，治療各種結(jié)核病，特別是對(duì)鏈霉素或異煙肼耐藥菌株感染。4. 不良反應(yīng)率低。可致視神經(jīng)炎，視力下降、視野縮小、出現(xiàn)中央及周?chē)c(diǎn)。及時(shí)停藥可恢復(fù)。,鏈

13、霉素 ( Streptomycin ),最早應(yīng)用的抗結(jié)核藥。 1. 抗結(jié)核作用僅次于異煙肼和利福平。 2. 穿透力弱，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及纖維化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透過(guò)血腦屏障，對(duì)結(jié)核性腦膜炎療效差。,鏈霉素（ Streptomycin）,3. 對(duì)浸潤(rùn)性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核療效好。4. 易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。 5. 長(zhǎng)期應(yīng)用，應(yīng)注意對(duì)第8對(duì)腦神經(jīng)的毒性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,1.易吸收；分

14、布廣。 2.抗結(jié)核作用弱于鏈霉素，酸性環(huán)境作用增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)（pH較低）作用強(qiáng)于細(xì)胞外，能殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌。 3. 單用迅速產(chǎn)生耐藥性，與其它第一線藥合用。與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,4.用于對(duì)其他抗結(jié)核藥耐藥的患者，進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)用藥。 5. 大劑量長(zhǎng)療程對(duì)肝臟毒性高，采用低劑量短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。 6.減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)。,對(duì)氨基水楊酸 ( Para—aminos

15、alicylic Acid，PAS),1. 不易透人細(xì)胞和腦脊液 ( 除腦膜炎時(shí) ) 2. 抑制結(jié)核桿菌作用較弱 3. 在肝內(nèi)乙?；瘻缁?，與異煙肼合用，可競(jìng)爭(zhēng)乙?；福巩悷熾掠坞x濃度增高，產(chǎn)生協(xié)同作用。 4. 耐藥性形成緩慢，停藥后可較快恢復(fù)敏感性。,對(duì)氨基水楊酸,5. 常與異煙肼合用治療各種結(jié)核病。 6. 不良反應(yīng)發(fā)生率高(10%~30%)，但毒性小。 (1) 胃腸道反應(yīng) (2) 易

16、在尿中析出結(jié)晶損害腎臟，堿化尿液可防止，腎功能不良者慎用。 (3) 抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時(shí)應(yīng)注意出血。,,第三、四代喹諾酮類(lèi)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星 ( Levofloxacin )司氟沙星(sparfloxacin)對(duì)多種耐藥菌株有效有發(fā)展前景的新型抗結(jié)核病藥,,結(jié)核病患者不能堅(jiān)持合理用藥，可能使結(jié)核桿菌對(duì)常規(guī)抗結(jié)核藥物(如異煙肼、利福平、鏈霉素

17、等)產(chǎn)生耐藥性，造成治療失敗或引起結(jié)核病復(fù)發(fā)。因此當(dāng)臨床上遇到復(fù)治性結(jié)核病時(shí)，可選擇耐藥性低的二線抗結(jié)核藥。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可樂(lè)必妥 ),抑制結(jié)核桿菌DNA螺旋酶，并與其他抗結(jié)核藥有協(xié)同作用。在肺組織和呼吸道黏膜藥物濃度顯著高于血清濃度。耐藥性低，與其他抗結(jié)核藥之間無(wú)交叉耐藥性，可治療耐多藥結(jié)核病。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可樂(lè)必妥 ),口服0.3g，每日2次，療程1年左右。與其他1~2

18、種抗結(jié)核藥合用。胃腸道反應(yīng)。頭昏、頭痛、嗜睡或失眠等。過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、血管神經(jīng)性水腫或光敏反應(yīng)。癥狀重，患者難以耐受，及時(shí)停藥。,第二節(jié) 抗結(jié)核病藥應(yīng)用原則,1. 早期用藥 (1) 早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長(zhǎng)繁殖旺盛，對(duì)藥物敏感。 (2) 病灶內(nèi)血流供應(yīng)充分，藥物易于滲入。 (3) 發(fā)病初期機(jī)體抵抗力強(qiáng)，有助于控制病變的進(jìn)展。,2. 聯(lián)合用藥,目的： ① 發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。 ② 減少每種藥物

19、用量，降低毒性。 ③ 延緩耐藥性，殺滅耐藥菌。 采用二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)。,3. 長(zhǎng)期全程規(guī)律用藥,結(jié)核桿菌可長(zhǎng)期處于靜止?fàn)顟B(tài)，需要長(zhǎng)期規(guī)律用藥，使細(xì)菌在浸潤(rùn)生長(zhǎng)期被抑制或殺滅，避免復(fù)發(fā)。 治療方案1: ①?gòu)?qiáng)化治療期(2個(gè)月):盡快控制癥狀，使痰菌轉(zhuǎn)陰，促進(jìn)病灶吸收穩(wěn)定。 異煙肼 +利福平 + 吡嗪酰胺(乙氨丁醇) ②鞏固治療期(4個(gè)月): 鞏固療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。 異煙肼 + 利福平,,治