1、第二章 藥物對機體的作用—藥效學(xué),第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式,（一）藥物作用的性質(zhì),1．藥物作用：是指藥物與機體組織間的原發(fā)（初始）作用。藥物效應(yīng)是指藥物原發(fā)作用所引起機體器官原有功能的改變。如去甲腎上腺素激活血管平滑肌α受體為其作用，而引起的血管收縮和血壓升高則為效應(yīng)。實際上，二者相互通用。藥物對機體的作用是引起機體器官原有功能的改變，而不可能產(chǎn)生新的功能。,凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮，引起興

2、奮的藥物稱興奮藥；引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制，引起抑制的藥物稱抑制藥?；熕幬锶缈股?、喹諾酮類藥物等可抑制或殺滅病原體及腫瘤細胞，稱為化療。維生素和激素等可補充機體的不足，稱為補充治療或替代療法。,（二）藥物作用的方式,●局部作用： 無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如局部麻醉藥引起局麻作用。 ●全身作用：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用或系統(tǒng)作用。如地高辛治療心衰。,二、藥物作用的選

3、擇性和兩重性,（一） 藥物作用的選擇性藥物對某些組織器官有作用或作用強，而對另外一些組織器官無作用或作用弱，稱為藥物作用的選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時針對性不強，不良反應(yīng)較多。,（二）藥物作用的兩重性,治療作用：凡能達到防治效果的作用稱之。 （1）對因治療：針對病因治療，稱對因治療也稱治本。如抗生素治療各種感染。 （2）對癥治療：藥物改善疾病癥狀，但不能消除病

4、因，稱對癥治療也稱治標(biāo)。如鎮(zhèn)痛、退熱、平喘、降壓等。,2. 不良反應(yīng),與治療目的無關(guān)，對病人不利的作用。包括：（1）副作用：藥物治療量時出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)，稱副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。隨著治療目的的不同，副作用有時可成為治療作用。,副作用通常是難以避免的，但可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞神經(jīng)興奮作用，可引起病人失眠，若同時服用催眠藥可糾正。 （2）毒性反應(yīng)：藥物和毒物沒有根本區(qū)別，

5、絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性。用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應(yīng)，稱毒性反應(yīng)。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性；因長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性。,（3）變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)，指機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能的障礙或組織損傷。這種反應(yīng)只發(fā)生在少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，與用藥劑量無關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)也各不相同。最典型的例子是青霉素引起的過敏性休克，氯霉素引起的再生障礙性貧血等。對于易引起過敏反應(yīng)的藥物，用藥

6、前應(yīng)進行過敏試驗，陽性反應(yīng)者禁用。,（4）繼發(fā)性反應(yīng)：藥物發(fā)揮治療作用后引起的不良后果。如長期應(yīng)用廣譜抗生素，敏感的細菌被消滅，不敏感的細菌（如葡萄球菌或真菌）乘機大量繁殖，導(dǎo)致葡萄球菌（偽膜性）腸炎或念珠菌病（如鵝口瘡），也稱二重感染。 （5）后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存的生物效應(yīng)。如苯巴比妥的宿醉現(xiàn)象。,（6）停藥反應(yīng)：指突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇，又稱反跳反應(yīng)。見于長期使用糖皮質(zhì)激素突然停藥

7、。（7）特異質(zhì)反應(yīng)：某些藥物使少數(shù)特異質(zhì)病人（遺傳缺陷）出現(xiàn)的特異性不良反應(yīng)，其性質(zhì)與大多數(shù)人不同。如先天性G-6-PD缺乏者，應(yīng)用某些具有氧化性作用的藥物可發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白血癥。,（8）三致作用（致畸、致癌、致突變）：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用；某些藥物可引起基因突變和染色體畸變，則稱為致突變作用；有些藥物（如抗癌藥）長期應(yīng)用可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，稱致癌作用。三者屬于慢性毒性范疇。對于一類新藥，需進行三致試驗

8、。,第二節(jié) 受體理論,一、受體的基本概念受體是存在于細胞膜、細胞漿或細胞核上的大分子化合物（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等），能與特異性配體（藥物、遞質(zhì)、激素、內(nèi)源性活性物質(zhì)）結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。與受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱為配體或配基。而受體上能與配體相結(jié)合的活性基團，稱為受點或位點。,二、受體特性,飽和性、特異性、可逆性、高親和力、結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性、區(qū)域分布性、亞細胞或分子特征、生物體存在內(nèi)源性配體（見下表）。,,三、受體學(xué)說,(一) 占

9、領(lǐng)學(xué)說：認為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性，才能引起生物效應(yīng)。（1）親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。（2）內(nèi)在活性：藥物激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。,（二）速率學(xué)說,認為藥物的作用是和單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)K1及解離速率常數(shù)K2有關(guān)。激動劑與拮抗劑的區(qū)別主要在于K2。如果K2大，則藥物與受體復(fù)合物迅速解離。激動劑的K2值大，作用較快而短。部分激動劑或拮抗劑的K2值小，解離速率慢，本身

10、僅有微弱激動作用或完全沒有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。 D+R DR,,,,,,K1,K2,（三）變構(gòu)學(xué)說（二態(tài)學(xué)說）,又稱二態(tài)模型學(xué)說，認為受體本身至少有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜息態(tài)（R）和有活性的活化態(tài)（R*），兩者可互變。 R R*

11、1.激動劑 可與 R*結(jié)合引起生物效應(yīng) 2.拮抗劑對R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng) 3.部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。但內(nèi)在 活性低，作用微弱。,,,四、受體調(diào)節(jié),（一）向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié) ● 向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）：長期使用激動劑，可使受體數(shù)目減少；如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。,●向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）：長期使用拮抗劑，出現(xiàn)受體數(shù)目增加；如

12、用普奈洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高。,（二）同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié),根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)?！裢N調(diào)節(jié)：配體作用于受體，使自身受體數(shù)目發(fā)生變化。●異種調(diào)節(jié)：配體作用于自身受體，使另外一種受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)。,五、受體類型,（一）根據(jù)受體在靶細胞上的位置 ●細胞膜受體: 如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等； ●胞漿受體: 如腎上腺皮

13、質(zhì)激素受體、性激素受體等； ●胞核受體: 如甲狀腺素受體。,（二）根據(jù)其結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制至少可分為4型。1．配體門控離子通道型(direct ligand-gated channel type)受體 受體直接與離子通道相偶聯(lián)，配體與其結(jié)合后數(shù)毫秒內(nèi)引起細胞膜的電位變化而產(chǎn)生效應(yīng)。,該型受體的共同結(jié)構(gòu)特點是由均一或不均一的亞基在細胞膜上構(gòu)成一寡聚體，每個亞基有4～6個跨膜區(qū)(見1-13A圖)。受體(寡聚體)在細胞膜上形成陰或

14、陽離子通道(1-13B圖)，從而控制突觸反應(yīng)的膜電位-產(chǎn)生動作電位或引起膜超極化。如n-ACh受體、GABA受體等。,,2．G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-1inked receptor) 這類受體是跨膜7次的G蛋白偶合受體。遞質(zhì)與這類受體結(jié)合后，要經(jīng)過G蛋白的介導(dǎo)產(chǎn)生細胞內(nèi)信使，通過蛋白磷酸化發(fā)揮作用，或由G蛋白本身影響離子通道。,G蛋白偶聯(lián)受體家族成員最多，包括多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)和肽類激素的受體。該型受體的配體結(jié)合區(qū)不是在細胞膜外

15、，而是在跨膜區(qū)的α-螺旋片段上(圖1-14)。其肽鏈C末端的絲氨酸和蘇氨酸殘基為磷酸化部位，在蛋白激酶催化時可結(jié)合磷酸基團。如NA受體、5-HT受體和DA受體等。,,G蛋白循環(huán),G蛋白即GTP結(jié)合蛋白，是一種膜蛋白，位于胞漿面，是細胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的偶聯(lián)體。G蛋白主要有兩種構(gòu)象狀態(tài)：①與GTP結(jié)合的激活態(tài)，和②與GDP結(jié)合的失活態(tài)。 G蛋白通過這兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)其下游效應(yīng)分子的功能。G蛋白的α亞基含受體作用部位、鳥苷酸結(jié)合部位及G

16、TP酶活性。,靜態(tài)時，G蛋白的α、β、γ三個亞基形成異聚體，此時。亞基與GDP相結(jié)合，整個G蛋白不表現(xiàn)活性；激活態(tài)的受體與失活態(tài)的G蛋白三聚體有很高的親和力，當(dāng)激活的受體與G蛋白α亞基一過性接觸時，G蛋白變構(gòu)釋放GDP而結(jié)合GTP，GTP與G蛋白結(jié)合后就激活了G蛋白，當(dāng)即引起β、γ亞基的脫落和α亞基的活化。,活化的α亞基可將受體信號傳遞給多種效應(yīng)蛋白質(zhì)。由于α亞基本身帶有GTP水解酶活力，在這同時，其GTP酶活性也激活，通常在3～15秒

17、之后就能將GTP水解為GDP，使結(jié)合的GTP轉(zhuǎn)變成GDP，繼而使α亞基失活并恢復(fù)到靜態(tài)（見圖2-3）。,,,根據(jù)G蛋白的功能和α亞基的不同，G蛋白可分為刺激性G蛋白(stimulative G protein, Gs)、抑制性G蛋白(inhibitory G protein, Gi)、轉(zhuǎn)導(dǎo)素（transducin，Gt）、離子通道G蛋白(ion channel G protein, Go)及磷脂酶C G蛋白（phospholipase

18、C，Gq）等。,3．酪氨酸激酶型受體 (tyrosine-kinase-1inked type receptor) 該受體的細胞內(nèi)部分具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase)活性，受體本身就是受體調(diào)節(jié)的蛋白激酶，因此屬催化性受體(catalytic receptor)。,配體與其結(jié)合后可催化效應(yīng)蛋白質(zhì)或直接使自身的酪氨酸磷酸化，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)(見圖1-15)，通常非常緩慢。如胰島素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體等。,,4．D

19、NA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體(DNA transcription regulated type receptor) 受體在細胞漿或細胞核內(nèi)，因而稱之為細胞內(nèi)受體，也稱核受體(圖l-16)，其配體多為親脂性化合物，能穿過細胞膜與受體相結(jié)合。如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體、甲狀腺素受體等。,,六、第二信使,配體作用于受體后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，將信號進一步傳遞至下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，稱之為第二信使?，F(xiàn)已確定的第二信使主要有環(huán)磷腺苷(cAM

20、P)、環(huán)磷鳥苷(cGMP)、磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG)和細胞內(nèi)外的鈣離子（Ca2+）。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,一、藥物作用機制（一）非特異性藥物作用 主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，通過改變細胞周圍的理化條件而發(fā)揮作用。,●改變滲透壓等(如甘露醇脫水，硫酸鎂導(dǎo)瀉）●改變pH（抗酸藥治療潰瘍?。裰苄裕ㄒ颐崖樽恚窠j(luò)合作用（二巰基丙醇解救重金屬中毒）,（二）特異性藥物作用,結(jié)構(gòu)特異性藥物通過與機體生物大分子（如酶和受

21、體）功能基團結(jié)合而發(fā)揮作用。大多數(shù)藥物屬于此類。 1. 對受體的激動或拮抗（腎上腺素、阿托品）；,2. 影響遞質(zhì)釋放或激素分泌 （阿拉明、大劑量碘）；3. 影響酶活性（激活酶或抑制酶）藥物（新斯的明）；4. 影響離子通道 如Na＋、K＋或Ca2＋通道等（局麻藥、抗心律失常藥）。,二、作用于受體的藥物,（一）激動劑和部分激動劑 1. 激動劑 也稱完全激動劑，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。,2. 部分激動劑

22、 具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效應(yīng)。,（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑,1. 競爭性拮抗劑雖具有較強的親和力，能與受體結(jié)合，但缺乏內(nèi)在活性，不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時由于占據(jù)受體而拮抗激動劑的效應(yīng)。但可通過增加激動劑濃度使其達到單用激動劑時水平，稱競爭性拮抗劑。,特點：●拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體；●競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的；●隨拮抗劑濃度增

23、加,激動劑A+B的累積濃度效應(yīng)曲線平行右移；●斜率和最大效應(yīng)不變。,,2.非競爭性拮抗劑特點,非競爭性拮抗劑與受體結(jié)合比較牢固，妨礙激動劑與特異性受體結(jié)合。特點為： ●拮抗劑B與激動劑A爭奪非同一受體，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性受體結(jié)合。或競爭同一受體，但共價鍵結(jié)合。,●不斷提高A藥濃度也不能達到單獨使用A藥時的最大效應(yīng)?！穹歉偁幮赞卓箘〣也可使激動劑A+B的量效曲線右移，斜率降低，最大效應(yīng)降低。,,,,,pD2 (親和力參數(shù))

24、：激動劑達最大效應(yīng)一半時所需的濃度負的對數(shù)值。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，親和力越大。但與濃度呈反比，實際濃度分別為10-7，10-4。,pA2 （拮抗參數(shù))：激動劑與競爭性拮抗劑合用時，激動劑濃度加倍，其效應(yīng)曲線方能達到單用激動劑最大效應(yīng)，此時所需拮抗劑濃度負對數(shù)值稱為pA2。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，拮抗力越大。但與實際濃度呈反比，如10-7，10-4。,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系,（

25、一）藥物的構(gòu)效關(guān)系●結(jié)構(gòu)相似的化合物，其作用相似或相反。如腎上腺素類。●立體構(gòu)象相似的藥物，其作用可能相似。如已烯雌酚與雌二醇。,●藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強度）的差異，也可發(fā)生質(zhì)（作用性質(zhì)）的變化。如奎寧（左旋體）和奎尼?。ㄓ倚w）。,（二）藥物的量-效關(guān)系,在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強弱有關(guān)。即血藥濃度高低與藥效的強弱有關(guān)。這種劑量與

26、效應(yīng)的關(guān)系稱量一效關(guān)系。量效關(guān)系可用量一效曲線表示。,,最小有效量：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）稱最小有效量或閾劑量。 2. 極量：出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量，是安全用藥的最大限度。3. 最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。4. 常用量（治療量）：比最小有效量大，比極量小，比最小中毒量更小。,（三）量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng),1．量反應(yīng)：藥理效應(yīng)的高低或多少，可用數(shù)字或量的分級表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量等，這種反應(yīng)

27、類型稱量反應(yīng)。,（1）藥物的強度或效價強度：是指產(chǎn)生相等效應(yīng)時藥物劑量的差別；（2）藥物的效能：指藥物的最大效應(yīng)，比較效應(yīng)的差別，反映藥物的內(nèi)在活性。 （3）半數(shù)有效量（ED50）：指最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量。,,藥物的效能（efficacy）與強度（potency）含義不同。強度（或效價）是指兩藥產(chǎn)生相等效應(yīng)時各藥的用量，前提是“等效”，比較的是藥物劑量的差別，反映藥物與受體的親和力，所用劑量越小，則強度越大。,藥物的效能是指藥

28、物所能達到的最大效應(yīng)，前提是不限定劑量，比較的是效應(yīng)的差別，反映藥物的內(nèi)在活性，增加劑量效應(yīng)不再增高，即為該藥的效能，也稱最大效應(yīng)或最大效能（maximal efficacy）。,,,2．質(zhì)反應(yīng),藥理效應(yīng)是用陽性或陰性來表示：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計量。 （1）半數(shù)有效量（ED50）：指半數(shù)實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。（質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)的半數(shù)有效量的概念不同） （2）半數(shù)