1、固體制固體制劑工藝對(duì)藥藝對(duì)藥物晶型的影響的最新物晶型的影響的最新進(jìn)展自從開(kāi)始研究藥物晶型至今，晶型與固體制劑的關(guān)系愈發(fā)密切，一方面，藥物的晶型變化會(huì)改變制劑的性能和質(zhì)量，結(jié)晶度、晶態(tài)會(huì)影響藥物的松密度性質(zhì)，進(jìn)而影響一些制劑過(guò)程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問(wèn)題，一些工藝過(guò)程會(huì)改變多晶型的分子結(jié)構(gòu)、點(diǎn)陣排列，進(jìn)而影響療效，所以說(shuō)，藥物晶型和固體制劑相互影響。固體制劑固體制劑常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊

2、劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。固體制劑的共同特點(diǎn)是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過(guò)程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。在固體劑型的制備過(guò)程中，首先將藥物進(jìn)行粉碎與過(guò)篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝，

3、即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。藥物晶型藥物晶型物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱(chēng)為多晶現(xiàn)象(polymphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過(guò)程通常非

4、常緩慢，因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。固體多晶型包括構(gòu)象型多晶型、構(gòu)型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對(duì)存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評(píng)時(shí)，應(yīng)對(duì)其晶型分析予以特別的關(guān)注。固體制固體制劑工藝對(duì)藥藝對(duì)藥物晶型的影響物晶型的

5、影響報(bào)道在上述相同的條件下加入晶種進(jìn)行研磨可以大大縮短晶型轉(zhuǎn)變的時(shí)間:B晶型中加入A晶種40min即全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型C晶型中加入B晶種C→B的時(shí)間縮短而加入A晶種全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型只需30min。研磨時(shí)溫度也影響晶型的轉(zhuǎn)變。吲哚美辛穩(wěn)定的C型在4℃條件下粉碎4h成為非晶型而在30℃條件下經(jīng)6h粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài)A型亞穩(wěn)態(tài)A型在4℃下經(jīng)2h粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷投?0℃時(shí)雖經(jīng)過(guò)10h也不變?yōu)榉蔷?。因此藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生

6、成而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)定型或亞穩(wěn)型的生成。3制粒制粒很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑化物即假晶型。通常無(wú)水物的溶出速率和溶解度較含水物大藥效也有差別。例如西咪替丁C型為一水合物對(duì)胃和十二指腸潰瘍的效果最好而其他晶型(或假晶型)效果較差。在固體制劑的制備過(guò)程中制粒通常是必不可少的一步工藝過(guò)程而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑。用含水溶液進(jìn)行制粒常使無(wú)水物轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铩Ｈ鐭o(wú)水卡馬西平(穩(wěn)定型)分別用水、50%乙醇溶液、乙醇制

7、粒發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒其晶型沒(méi)有改變但是以50%乙醇溶液制得的顆粒中無(wú)水卡馬西平卻轉(zhuǎn)變?yōu)楹袃蓚€(gè)結(jié)晶水的水合物。濕度對(duì)藥物晶型也有影響。茶堿有無(wú)水型(Ⅰ)、亞穩(wěn)型Ⅰ型和一水合物(Ⅱ)形式。室溫下Ⅰ型很容易轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐廷蛐兔撍笏脽o(wú)水型為亞穩(wěn)型Ⅰ型Ⅰ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥偷臅r(shí)間隨濕度的升高縮短。在以水為粘合劑制備茶堿片時(shí)無(wú)水茶堿將發(fā)生以下轉(zhuǎn)變:Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ→Ⅰ。用Ⅰ制備的茶堿片劑儲(chǔ)存于RH33%條件下10d內(nèi)完成了Ⅰ→Ⅰ的轉(zhuǎn)變?cè)赗H52%條件下4d內(nèi)完