1、急性期腦卒中規(guī)范化治療方案---急性期治療和早期二級(jí)預(yù)防,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院韓翔,急性期腦卒中的規(guī)范化治療技術(shù)方案,腦卒中院前急救的評(píng)估與處理急診評(píng)估與診斷腦卒中早期診斷技術(shù)的應(yīng)用腦卒中單元或中心的建立急性期的特殊治療急性期并發(fā)癥的處理與支持腦卒中的一般治療措施腦卒中早期二級(jí)預(yù)防的啟動(dòng)早期神經(jīng)康復(fù)措施建議,,急性卒中的評(píng)估與一般處理原則探討國(guó)內(nèi)較高級(jí)別的臨床研究的規(guī)范激肽原酶在缺血性卒中治療中的應(yīng)用丁苯酞治療

2、急性卒中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)估神經(jīng)保護(hù)治療的進(jìn)展與必存的臨床應(yīng)用急性卒中的特殊治療與國(guó)內(nèi)新技術(shù)急性卒中的并發(fā)癥治療與預(yù)后,急性期的特殊治療,急性腦梗死是主要的卒中類(lèi)型，占所有卒中的近80%，腦組織的缺血性損害也是各種腦損傷后主要的病理生理機(jī)制針對(duì)缺血性損傷的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行特異或非特異的干預(yù)包括血管再通、重建循環(huán)神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)各種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法（包含中醫(yī)藥的治療）,血管再通重建循環(huán)、改善腦組織灌流的治療,溶栓治療抗血小板

3、治療抗凝治療降纖治療擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療外科和血管內(nèi)介入治療,rtPA溶栓治療卒中的有效臨床證據(jù),1995年，RCT-NINDS試驗(yàn)結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國(guó)際指南推薦！發(fā)病3小時(shí)內(nèi)，rtPA 0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins,rtPA溶栓治療卒中的延長(zhǎng)治療時(shí)間的證據(jù),STROKE 2009;40,2009年rt-PA的AHA指南,延長(zhǎng)靜脈溶栓的時(shí)間窗rt-PA 可用于卒中后3-4.5小時(shí)符合適應(yīng)癥

4、的患者（I類(lèi)建議 B級(jí)）治療適應(yīng)癥與2007年指南類(lèi)似，但需排除年齡>80歲口服抗凝藥，INR>或＝1.7基線(xiàn)NIHSS評(píng)分>25分或同時(shí)具有糖尿病及既往卒中 rt-PA時(shí)間窗延長(zhǎng)后的療效尚未與取栓治療等相比較，且3-4.5h靜脈rtPA的確切除外標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。 （IIb 類(lèi)建議 C級(jí)）,中國(guó)2010年新指南,動(dòng)脈溶栓的推薦建議,血管內(nèi)治療的臨床指南,Circulation. 2009;119:2235

5、-2249,各種干預(yù)方案時(shí)機(jī)的循證依據(jù),,急性期缺血性腦血管病血管內(nèi)治療臨床途徑（推薦）,摘自 UCSF 的臨床路徑,溶栓治療的臨床證據(jù) - 缺血半影區(qū)：PWI/DWI,血管再通與良好臨床預(yù)后：Meta-Analysis,不同干預(yù)方式的再通率自發(fā)再通24.1%靜脈溶栓再通46.2%動(dòng)脈溶栓再通63.2%動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓67.5%機(jī)械取栓再通83.6%3 m良好預(yù)后，OR 4.43（95%CI，3.32 -

6、 5.91） 3 m 病死率 ，OR 0.24（95% CI，0.16 - 0.35）癥 狀 性出血，OR 1.11（95% CI，0.71 - 1.74）,急性缺血性腦卒中的抗血小板治療,減少死亡和依賴(lài)（NNT 70）減少卒中的復(fù)發(fā)（NNT 140）,抗血小板治療對(duì)血管終點(diǎn)事件減少,5 個(gè)試驗(yàn)觀(guān)察指標(biāo)，X2=21.4，P＝0.0003急性卒中/其它， X2=18.0，P＝0.00002,Antithrombotic Tri

7、alists' Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86,抗血小板治療的基石：阿司匹林,減少卒中RRR 13%有效劑量范圍：50 – 150mg阿司匹林的胃腸道副作用呈劑量依賴(lài)低劑量：< 160mg中劑量：160 - 325mg高劑量：500 - 1500mg,急性卒中抗血小板治療,二級(jí)預(yù)防-抗血小板治療,,急性腦卒中 ?,ABCD2+MRI 預(yù)測(cè)TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),Coutts

8、SB et al. Int J Stroke 2008,DWI & 血管病變與卒中的風(fēng)險(xiǎn),Coutts SB et al.Stroke 2008;39:2461-2466.,大腦中動(dòng)脈狹窄患者的急性腦梗死機(jī)制- DWI和微栓子監(jiān)測(cè)研究,MES預(yù)測(cè)MCA狹窄患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),MCA狹窄，DWI病變，MES信號(hào)，卒中的預(yù)后（卒中風(fēng)險(xiǎn)）存在相關(guān)聯(lián)系,MES預(yù)測(cè)ICA狹窄患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),Markus, H.S. et al, Strok

9、e 2005; 36:971-975,雙聯(lián)抗血小板治療減少I(mǎi)CA狹窄的MES,MES可以用于評(píng)價(jià)顱外動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中抗血栓治療的有效性雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)減少卒中急性期的MES較單用阿司匹林更好,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)于有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較,,急性卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的啟示－CARESS & CLAIR,在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化為主的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)

10、合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少微栓子信號(hào)聯(lián)合治療較單藥治療有減少卒中再發(fā)的趨勢(shì)，結(jié)合CARESS研究結(jié)果，聯(lián)合治療顯著減少治療7天內(nèi)的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),,急性缺血性腦卒中的抗凝治療,迄今為止，急性期抗凝治療已應(yīng)用近50余年，針對(duì)普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、類(lèi)肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等制劑進(jìn)行了廣泛臨床研究，尚無(wú)肯定的臨床證據(jù)。 臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示抗凝藥治療不能降低隨訪(fǎng)期末的病死率或殘疾率。,急性缺血性腦卒

11、中的降纖酶治療,大量數(shù)據(jù)提示急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和血液粘滯會(huì)增高，干預(yù)血漿纖維蛋白原的臨床措施可能有助于腦梗死患者的預(yù)后。諸多蛇毒制劑能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，尤其在合并高纖維蛋白原血癥的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的臨床證據(jù)。治療藥物包括安克洛酶（Ancrod） 巴曲酶、以及降纖酶,急性缺血性腦卒中的擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療,中國(guó)2010指南：神經(jīng)保護(hù)劑的治療,針對(duì)急性缺血或再灌注過(guò)程中半暗帶組織的藥物可減輕缺血性

12、腦損害的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，已有大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示有效減輕缺血性損傷，但是多數(shù)臨床試驗(yàn)卻得出令人失望的結(jié)果。國(guó)際神經(jīng)保護(hù)藥物治療國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗(yàn),臨床實(shí)際現(xiàn)狀與臨床指南推薦的差距如何理解？實(shí)踐？,急性卒中治療的有效臨床證據(jù),指南依據(jù)：卒中組織化管理（整體有效管理）4.5小時(shí)治療窗內(nèi)，血栓溶解與血管再通（有效藥物治療）48小時(shí)內(nèi)，口服阿司匹林治療（有限療效）臨床現(xiàn)狀：缺乏真正的卒中組織化管理溶栓比例極低阿司匹林規(guī)范使用低

13、非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用廣泛,臨床指南與現(xiàn)實(shí)的差距,臨床指南的依據(jù),現(xiàn)實(shí)卒中醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo),非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用,神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用長(zhǎng)期以來(lái)，針對(duì)腦缺血性損害的病理生理機(jī)制一直是發(fā)展治療制劑的目標(biāo)國(guó)內(nèi)外新藥的開(kāi)發(fā)與臨床試驗(yàn)的焦點(diǎn)中醫(yī)中藥的治療國(guó)家的保護(hù)政策（祖國(guó)的國(guó)粹之一）獨(dú)立的評(píng)價(jià)體系與指標(biāo)（中醫(yī)藥管理局）民眾的需求與意愿確實(shí)值得深入開(kāi)發(fā)研究的領(lǐng)域,國(guó)際指南 - 神經(jīng)保護(hù)治療,III 類(lèi)推薦目前尚沒(méi)有針對(duì)改善卒中預(yù)后

14、有效的神經(jīng)保護(hù)劑，所以沒(méi)有相關(guān)推薦（III 類(lèi) A級(jí)）關(guān)于聯(lián)合溶栓與神經(jīng)保護(hù)治療,Stroke. 2007;38:1655-1711,國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗(yàn),,首仿藥物，1st RCT,源自植物，化學(xué)合成,自身蛋白，生化制劑,國(guó)內(nèi)急性腦梗死的新藥RCT試驗(yàn)研究,獲得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，化學(xué)或生化制劑國(guó)家二類(lèi)新藥自由基清除劑：依達(dá)拉奉直接凝血酶抑制劑：阿加曲班獲得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，物理治療（器械）血漿脂類(lèi)過(guò)濾器：J

15、X-DLEP國(guó)家一類(lèi)新藥線(xiàn)粒體保護(hù)劑：丁苯酞緩激肽受體激動(dòng)劑：激肽釋放酶其它……,rtPA溶栓臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)證據(jù),1995年，RCT-NINDS試驗(yàn)結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國(guó)際指南推薦！發(fā)病3小時(shí)內(nèi)，rtPA 0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins,靜脈溶栓療效的時(shí)間窗延長(zhǎng)4.5小時(shí) ECASS-III,STROKE 2009;40,,ECASS-III,ECASS III：RCT，1:1隨機(jī)對(duì)照tPA

16、 0.9mg/kg : 安慰劑主要終點(diǎn)：mRS 0-1（良好預(yù)后）次要終點(diǎn)：整體預(yù)后評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)：死亡sICH其它不良事件,821 符合標(biāo)準(zhǔn)的患者418患者 tPA : 403患者 Placebo,ECASS-III,OR 1.34，95%CI 1.02-1.76，p=0.04,中國(guó)依達(dá)拉奉的注冊(cè)臨床研究,首個(gè)國(guó)人卒中領(lǐng)域的RCT研究,中國(guó)依達(dá)拉奉的注冊(cè)臨床研究,首個(gè)國(guó)人卒中領(lǐng)域的RCT研究,90天預(yù)后評(píng)價(jià),,中國(guó)丁苯酞

17、的注冊(cè)臨床研究,dl-3-正丁基苯酞（Butylphthalide）多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)（II）多中心、隨機(jī)、開(kāi)放試驗(yàn)（III）72小時(shí)治療窗，評(píng)價(jià)21天的神經(jīng)功能缺損評(píng)分,,,,中國(guó)激肽釋放酶的臨床研究,人尿激肽原酶（kallikrein）多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)48小時(shí)治療窗，463例治療、183例對(duì)照（646例）,ADL>75的比例,P=0.1197,P<0.0001,P=0.0095

18、,,,中國(guó)激肽釋放酶的實(shí)驗(yàn)研究,組織型激肽釋放酶的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,外源性TK 能減輕缺血性腦損傷通過(guò)B2R途徑介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)治療TK作用機(jī)制的探索谷氨酸依賴(lài)的Ca2＋毒性損傷機(jī)制谷氨酸非依賴(lài)的Ca2＋毒性損傷機(jī)制 – ASICs 新靶點(diǎn),董強(qiáng) 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 2009,D.E.L.P治療早期腦梗死的探索,D.E.L.P（體外血漿脂類(lèi)過(guò)濾器）多中心、隨機(jī)對(duì)照、基礎(chǔ)治療臨床試驗(yàn)，90天預(yù)后評(píng)價(jià)48小時(shí)治療窗，55例治療

19、、35例對(duì)照（90例）ITT、PP、SS數(shù)據(jù)集的分析,,,,,董強(qiáng) 2008.4. 全國(guó)CVD會(huì)議,科學(xué)看待 - 國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥,個(gè)人意見(jiàn)：國(guó)際神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（I級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）國(guó)內(nèi)具有一定循證依據(jù)的臨床試驗(yàn) 應(yīng)該科學(xué)對(duì)待、客觀(guān)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)一類(lèi)（丁苯酞、人尿激肽酶原）、二類(lèi)新藥（依達(dá)拉奉）經(jīng)過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，可以用于急性腦梗死的治療，需關(guān)注可能的不良事件（

20、II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)D.E.L.P治療早期腦梗死（III級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）,急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段,針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用,NeuroAIDTM（Danqi偏癱膠囊）,傳統(tǒng)的中藥Radix Astragali（黃芪）Radix Salviae Miltiorrhizae（丹參）新加坡研究，6個(gè)中心，2個(gè)RCT臨床試驗(yàn),ESC2008,國(guó)際中藥臨床試驗(yàn)的提示,多中心-3個(gè)國(guó)家、8個(gè)臨床中心,個(gè)

21、人意見(jiàn)：急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療,1、建議根據(jù)患者具體情況結(jié)合考慮 患者意愿 后選用針刺治療（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2、中藥制劑治療急性缺血性腦卒中的療效尚需高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，應(yīng)選擇科學(xué)設(shè)計(jì)并實(shí)施臨床試驗(yàn)的中藥制劑，尤其是國(guó)家保護(hù)類(lèi)中藥如華佗再造丸等（II級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）,急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段,針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用,腦卒中早期二級(jí)預(yù)防的啟動(dòng),早期抗血小板雙聯(lián)處理的可能益處√早期他汀的治療作

22、用？,他汀對(duì)卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值,降脂藥物臨床試驗(yàn)的提示-他汀減低缺血性卒中事件,,他汀對(duì)卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值,中國(guó)二級(jí)預(yù)防指南2010何種患者選擇他汀?目標(biāo)LDL?盡早啟動(dòng)?,,急性卒中的他汀應(yīng)用,既往非RCT臨床試驗(yàn)的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期中斷他汀治療：早期神經(jīng)功能減退（END）的發(fā)生率升高，3個(gè)月時(shí)mRS>2的患者比例升高急性卒中應(yīng)用他汀的可能機(jī)制?我們研

23、究的設(shè)想：他汀的多效作用-血管內(nèi)皮功能？,Mitchell S.V.,et al. Neurology, 2005;65:253–258Blanco M., et al. Neurology, 2007;69:904–910,臨床研究的對(duì)象與方法,76 pts,,在急性卒中，應(yīng)用他汀改善卒中的預(yù)后,既往非RCT臨床試驗(yàn)的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期中斷他汀治療：早期神經(jīng)

24、功能減退（END）的發(fā)生率升高，3個(gè)月時(shí)mRS>2的患者比例升高我們的研究提示：他汀對(duì)血管內(nèi)皮-EPCs的作用急性缺血性卒中發(fā)生后增加循環(huán)EPC的數(shù)量與良好的臨床結(jié)局（mRS ≤ 2）顯著相關(guān)他汀可能促進(jìn)EPC自骨髓遷移至缺血部位，可能參與修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮以及新生血管的形成,Sobrino T. Stroke, 2007, 38:2759-2764,我們研究的結(jié)論,急性缺血性卒中，應(yīng)用他汀治療,改善血管內(nèi)皮功能,↓vWF

25、& TM levels↑FMD↑Number & migration of EPSc,增加卒中患者的良好預(yù)后,,,,急性期腦卒中的規(guī)范化治療技術(shù)方案2009,腦卒中院前急救的評(píng)估與處理急診評(píng)估與診斷腦卒中早期診斷技術(shù)的應(yīng)用腦卒中單元或中心的建立急性期的特殊治療急性期并發(fā)癥的處理與支持腦卒中的一般治療措施腦卒中早期二級(jí)預(yù)防的啟動(dòng)早期神經(jīng)康復(fù)措施建議,,急性卒中的評(píng)估與一般處理原則探討國(guó)內(nèi)較高級(jí)別的臨床