1、,,瞄準(zhǔn)國際先進(jìn)水平,重點解決安全隱患,全面提高藥典質(zhì)量,本版藥典標(biāo)準(zhǔn)起草的特點,,應(yīng)用現(xiàn)代高新技術(shù),,1,4,3,2,,藥典標(biāo)準(zhǔn)起草流程,任務(wù)落實（產(chǎn)地、起草所申請） ↓ 標(biāo)準(zhǔn)起草（權(quán)威參考標(biāo)準(zhǔn)列表比較、實驗篩選） ↓ 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（1～3個藥檢所進(jìn)行實驗及文字復(fù)核） ↓ 專家審核（藥典會組織各專業(yè)組專家） ↓ 網(wǎng)上公示（廣泛征求各界意見） ↓ 修改定稿凡例附錄先

2、行，各論品種遵循跟隨，與之匹配,2010年版《中國藥典》二部整體概況,凡例的變化情況,附錄增修訂概況,各論增修訂概況,輔料增修訂概況,4,1,2,3,各論品種增修訂概況,,未修訂品種,標(biāo)準(zhǔn)修訂重點,,標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一規(guī)范文字表述嚴(yán)謹(jǐn),改進(jìn)檢驗方法使專屬性更強靈敏度更高結(jié)果更準(zhǔn)確,增設(shè)有效項目指標(biāo)加強安全性監(jiān)控,瞄準(zhǔn)國外先進(jìn)水平限度規(guī)定與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌,,凡例變化幾個重點提示,注重關(guān)聯(lián)性、整體性、權(quán)威性、科學(xué)性,,有關(guān)物質(zhì)：應(yīng)用離子色譜HPLC，梯

3、度洗脫。雜質(zhì)硫酸皮膚素≤5.0%，肝素鈉主峰后其它雜質(zhì)按面積歸一化法計算，應(yīng)不得大于3.0%。該法USP，EP，BP和JP均沒訂。參照美國藥典論壇第三十五卷第二期中肝素鈉標(biāo)準(zhǔn)方法增定該項，該法能清晰分離肝素，硫酸皮膚素與多硫酸軟骨素，且限度規(guī)定非?？茖W(xué)巧妙，具有重要的示范意義。,,,硫酸皮膚素，肝素，多硫酸軟骨素,標(biāo)準(zhǔn)舉例-肝素鈉 （中檢所起草）,8,有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果（中檢所）,,檢查結(jié)果：206批次樣品中，有3批樣品有關(guān)物質(zhì)不合格

4、,,凡例變化幾個重點提示,除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的規(guī)定,凡例變化幾個重點提示,項目與要求 十四、制法項下主要記載藥品的重要工藝要求和質(zhì)量管理要求。 （1）所有藥品的生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)驗證，并經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)

5、，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。 （2）來源于動物組織提取的藥品，其所用動物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動物，涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群。上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量管理要求。 （3）直接用于生產(chǎn)的菌種、毒種、來自人和動物的細(xì)胞、DNA重組工程菌及工程細(xì)胞，來源途徑應(yīng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)并應(yīng)符合國家有關(guān)的管

6、理規(guī)定。,制訂【制法要求】的原則,來源于人尿或動物組織，采用提取工藝制備的供注射用的原料藥或直接與傷口接觸的制劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加【制法要求】，重申其生產(chǎn)過程的安全性要求。 供其他劑型用原料（如口服制劑）暫未在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂【制法要求】，而由凡例作統(tǒng)一規(guī)范。,【制法要求】的表述形式,例1：肝素鈉（動物組織提?。?本品應(yīng)從檢疫合格的豬或牛腸粘膜中提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活驗證，并

7、能去除有害的污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染。 例2：尿促性素（人尿提取） 本品應(yīng)從健康人群的尿中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。本品在生產(chǎn)過程中需經(jīng)適宜的工藝方法處理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等滅活。 例3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑） 本品應(yīng)從檢疫合格的?；蜇i血中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。,,凡例變化幾個重點提示,除正文已明確列有“殘

8、留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的規(guī)定,總之,目前中國不僅接受了ICH對化學(xué)藥品中殘留溶劑控制的理念，而且結(jié)合中國國情，建立了適合于中國國情的殘留溶劑控制方法。中國藥典2005版中，對殘留溶劑的分類及限度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與ICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性要求。 中國藥典

9、2010版中，原料藥（特別是抗生素原料藥）幾乎所有品種均在各論項下都按其生產(chǎn)工藝制定了嚴(yán)格殘留溶劑檢查。從附錄走向各論,殘留溶劑,檢測方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整：Relative adjustment retention time( RART)法替代RRT法定義:tR為組分的保留時間;t’R為參比物的保留時間。t0為甲烷保留時間。,殘留溶劑,頂空進(jìn)樣甲烷氣體，記錄死時間(t0)頂空進(jìn)樣供試品溶液，記錄色譜圖，按公式計算諸色譜峰

10、的保留時間( tR )相對于參考物質(zhì)保留時間( t’R )的相對調(diào)整保留時間( RART ) 甲烷氣體的獲得和操作？中檢所提供參考物質(zhì)：涉及到丁酮、正丙醇等。丁酮為參考物質(zhì)的常見有機溶劑的相對調(diào)整保留時間收載在附錄中，如頭孢哌酮鈉用丁酮為參考物質(zhì)，正文中不列表，參見附錄。其余參考物質(zhì)常見有機溶劑的相對調(diào)整保留時間在正文中有具體的描述如頭孢泊肟酯、頭孢克肟用正丙醇為參考物質(zhì)。,殘留溶劑,如：頭孢泊肟酯 殘留溶劑 照殘留溶劑測定

11、法（附錄Ⅷ P）測定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 略 內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中約含200μg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。,殘留溶劑,殘留溶劑系統(tǒng)適用性溶液 丁酮、乙酸乙酯、內(nèi)標(biāo)溶液供試品溶液（略） 對照品溶液：根

12、據(jù)實驗確定具體檢測對象制備： 分別精密稱取溶劑對照品適量，用內(nèi)標(biāo)溶液定量稀釋制成規(guī)定濃度的溶液，作為混合對照品，混合對照品中各溶劑的濃度分別為每1ml中含甲醇600μg、乙腈82μg、丙酮1mg、二氯甲烷120μg、異丙醇1mg、丁酮1mg、乙酸乙酯1mg，四氫呋喃150μg、乙酸丁酯1mg、1,2-二氯乙烷1μg、乙酸異丙酯1mg、苯1μg、四氯化碳1μg、環(huán)己烷760μg、二氧六環(huán)76μg、甲基異丁基酮1mg、吡啶40

13、μg、甲苯178μg。精密量取混合對照品1.0ml，置20ml頂空瓶中，密封瓶口，作為對照品溶液。,,1：甲醇；2：乙醇；3：丙酮；4：異丙醇；5：二氯甲烷；6：正丙醇；7：丁酮；8：乙酸乙酯；9：四氫呋喃；10：正丁醇；11：環(huán)己烷；12：甲基異丁基酮,正丙醇,甲烷,待測物,殘留溶劑,附錄變化重點提示,,,增修訂重點,共修訂了12種制劑的通則其中注射劑的修訂最多,,制劑通則,,通用檢測方法,,指導(dǎo)原則,制劑通則變化幾個重點提示,修

14、訂的12種制劑通則（共20種）片劑 注射劑 眼用制劑 酊劑 膠囊劑 丸劑 凝膠劑糖漿劑 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑 顆粒劑鼻用制劑 搽劑 涂劑 涂抹劑,注射劑制劑通則變化幾個重點提示,1）除另有規(guī)定外，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。 【滲透壓摩爾濃度】 除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各品種項下規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測定法（附錄Ⅸ G）檢查，應(yīng)符

15、合規(guī)定。2）注射劑所用的原輔料應(yīng)從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。3）供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。4）配制注射劑時…所用附加劑…使用濃度不得引起毒性或明顯（過度）的刺激。,注射劑制劑通則變化幾個重點提示,5）容器用膠塞…要有足夠的彈性和穩(wěn)定性 …6）除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的檢視。7）注射劑必要時應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶

16、血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等，均應(yīng)符合要求。7）注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說明書中應(yīng)標(biāo)明其名稱，抑菌劑還應(yīng)標(biāo)明濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明注射用溶劑（加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明所用溶劑）,峰1. 縮宮素；峰2. 三氯叔丁醇，其余均為雜質(zhì)峰,縮宮素注射液HPLC檢查色譜圖,片劑制劑通則變化幾個重點提示,1）含片定義：系指含于口腔中緩慢溶化產(chǎn)生局部或全身作用的片劑含片的溶化性

17、照崩解時限檢查法（附錄Ⅹ A）檢查，除另有規(guī)定外，10分鐘內(nèi)不應(yīng)全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解時限檢查法（附錄Ⅹ A）檢查，除另有規(guī)定外，30分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。2）分散片的【分散均勻性】：檢查法：取供試品6片，置250ml燒杯中，加15～25℃的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。 2005年版：取供試品2片，置20℃±1 ℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。,眼用制

18、劑通則變化幾個重點提示,1）定義：系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。2）基本分類等文字修改3）【滲透壓摩爾濃度】【無菌】均為必檢項目 刪去了【微生物限度】產(chǎn)品的設(shè)計、生產(chǎn)環(huán)境的升級、供檢樣品的數(shù)量都要隨之改變,附錄變化幾個重點提示,,,增修訂重點,增訂：11個修訂：49個,,制劑通則,,,,,通用檢測方法,指導(dǎo)原則,附錄變化重點提示,增訂的通用檢測方法：藥用輔料離子色譜法甲氧基、乙氧基與羥丙氧基測定法2

19、-乙基己酸測定法（β－內(nèi)酰胺類）蛋白質(zhì)含量測定法（生化）合成多肽中醋酸測定法（生化）電泳法中第六法-等電聚焦水平板電泳法制藥用水電導(dǎo)率測定法核磁共振波譜法錐入度測定法（軟膏）溶血與凝聚檢查法（注射劑）,2-乙基己酸 β-內(nèi)酰胺類抗生素對生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－－2010年版藥典二部（附錄Ⅶ L）； 如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林

20、鈉等。,,,,,生化專業(yè)組起草的新增附錄,,,福林酚法（Lowry）,凱氏定氮法,蛋白質(zhì)含量測定法,考馬斯亮藍(lán)法（Bradford法）,2’,2’-聯(lián)喹啉-4’,4’-二羧酸法（BCA法）,雙縮脲法,紫外-可見分光光度法,,,,,生化專業(yè)組起草的新增附錄,,,合成多肽中的醋酸測定法,梯度洗脫的HPLC法：冰醋酸為對照品，外標(biāo)法計算C18柱； 檢測波長210nm；流速1.2ml/min；pH3.0磷酸溶液為流動相A，甲醇

21、為流動相B；,附圖、醋酸HPLC測定對照品圖譜,,,電泳法-等電聚焦水平板電泳法,,,,,,,,,,,瓊脂糖凝膠電泳法,醋酸纖維素薄膜電泳法,紙電泳法,等點聚焦水平板電泳法,聚丙烯酰胺凝膠電泳法,SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法,典型的等電聚焦圖譜重組人生長激素（二部第566頁）用此法做鑒別,附錄變化重點提示,修訂的通用檢測方法：一般鑒別試驗分光光度法紫外-可見分光光度法紅外分光光度法原子吸收分光光度法薄層色譜法高效液相色譜

22、法pH值測定法電位滴定法與永停滴定法乙醇量測定法,附錄變化重點提示,修訂的通用檢測方法（續(xù)）：11.維生素A測定法12.維生素D測定法13.重金屬檢查法14.干燥失重測定法15.水分測定法16.殘留溶劑測定法17.制藥用水中總有機碳測定法18.澄清度檢查法（溶液顏色檢查法）19.不溶性微粒檢查法20.粒度和粒度分布檢查法,附錄變化重點提示,修訂的通用檢測方法（續(xù)）：21.滲透壓摩爾濃度測定法22.可見異物檢

23、查法23.質(zhì)譜法24.崩解時限檢查法25.溶出度測定法26.釋放度測定法27.含量均勻度檢查法28.最低裝量檢查法29.抗生素微生物檢定法30.熱原檢查法,附錄變化重點提示,修訂的通用檢測方法（續(xù)）：31.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法32.升壓物質(zhì)檢查法33.降壓物質(zhì)檢查法34.無菌檢查法35.微生物限度檢查法36.過敏反應(yīng)檢查法37.升壓素生物測定法38.玻璃酸酶測定法39.肝素生物測定法40.縮宮素生物測定法

24、,附錄變化重點提示,修訂的通用檢測方法（續(xù)）：41.洋地黃生物測定法42.生物檢定統(tǒng)計法43.試藥44.試液45.指示劑和指示液46.滴定液47.標(biāo)準(zhǔn)品與對照品48.制藥用水49.滅菌法,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)）,分光光度法： C→c, L →l 大寫變小寫紫外-可見分光光度法： 提及用高氯酸鈥溶液校正雙光束儀器 儀器波長的允許誤差為：紫外光區(qū)±1nm，500nm附近為

25、7;2nm紅外分光光度法： 提及多晶現(xiàn)象，預(yù)處理、重結(jié)晶,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)）,薄層色譜法： 高效薄層板的粒徑一般為5～7μm 檢測靈敏度：供試品溶液中被測物質(zhì)能被檢出的最低量 比移值：用法（鑒別時比較，說明斑點位置） 分離效能：方法選擇時可混合對照品與供試品溶液、或降解 高效液相色譜法： 粒徑一般3～10μm，柱溫通常不超過40℃特殊不過60 ℃ 流動相選擇、組

26、分調(diào)整（ ≤50％的低組分改變不得過自身±30％及總量±10％ ，且以后者為重）、色譜柱牌號；4個系統(tǒng)適用性參數(shù)的定義、 重復(fù)性測定分外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法；測定法的小標(biāo)題,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)）,pH測定法： 氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)緩沖液（25℃飽和溶液的上清液，核對?。┲亟饘贆z查法： 甲管（標(biāo)準(zhǔn)）＋乙管（供試品）+丙管（標(biāo)準(zhǔn)+供試品 如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法進(jìn)行檢查 刪除第四法

27、,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)）,殘留溶劑： 第二法的色譜條件 【附注】中的（7） （8）校正相對保留時間RART-用甲烷測定系統(tǒng)死體積 附表中收錄的溶劑數(shù)量 附表2中數(shù)量、柱溫（40℃ 、80 ℃ 、120℃）制藥用水中總有機碳測定法： 與2005年版藥典相比，2010版藥典中制藥用水總有機碳測定法正文內(nèi)容變化并不大，只是做一些文字上的修訂,2010年版中與制藥用水相關(guān)的內(nèi)容,,,新增訂,,

28、純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,,純化水,注射用水,滅菌注射用水,,,,性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、鋁鹽 、重金屬 、微生物限度,性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物 、鋁鹽 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度,性狀 、 pH值 、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、二氧化碳 、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物 、重金屬 、

29、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他,純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,純化水修訂： 重金屬限度0.00003% 改為 0.00001% 增訂：,鋁鹽,電導(dǎo)率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機碳測定,,易氧化物,可任選一項,,純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,注射用水修訂： 重金屬限度0.00003%改為0.00001% pH測定時加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,

30、鋁鹽,電導(dǎo)率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機碳測定,,易氧化物,替代,,,純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,滅菌注射用水修訂： 重金屬限度0.00003%改為0.00001% pH測定時加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,電導(dǎo)率,,純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,1、pH值測定方法的修訂 參照USP32版,取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml。 2、重金屬限度的修訂

31、 參照BP2009/EP6.0版，重金屬限度由原來的0.000 03%嚴(yán)格為0.000 01% 。,極弱電解質(zhì)品種的pH值測定也可采用相同的測定方法,純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂,鋁鹽測定法：用于透析液生產(chǎn)需檢查此項,供試品溶液,對照液,空白溶液,激發(fā)光波長392nm發(fā)射光波長518nm 測定熒光強度,,,限度為0.000 001%,,8-羥基喹啉三氯甲烷溶液提取3次,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)）,澄清度檢查法：

32、 增加“幾乎澄清”的定義：0.5號～1號溶液顏色檢查法 恢復(fù)“無色或幾乎無色”的定義不溶性微粒檢查法 不提具體超聲脫氣 濃溶液可以適當(dāng)稀釋 供注射用原料－制劑的最大規(guī)格量，總體積不低于25ml（原20ml） 抗生素類品種某些更嚴(yán)格滲透壓摩爾濃度： 文字變化較大 濃溶液可以適當(dāng)稀釋但結(jié)果不能簡單乘以稀釋倍數(shù),,,,,穩(wěn)定性差,質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的,安全性要求高,用儀器定量

33、測雜質(zhì)困難,注射劑及原料,僅在紫外區(qū)查雜質(zhì),成分復(fù)雜,變質(zhì)就變色,檢查顏色的品種,應(yīng)該進(jìn)行顏色檢查的品種,通用檢測方法變化重點提示,可見異物檢查法：臨用檢查、隨機取樣、10ml以下可手持2支、總檢測時限20秒、增加乳狀液溶出度檢查法：溶出介質(zhì)的體積需照各論項下、沉降籃用否照各論、裝置含量均勻度檢查法：檢查的范圍每片（個）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（個）重量的5％的品種應(yīng)設(shè)定該檢查項目；復(fù)方制劑僅檢

34、查符合上述條件的組分或指標(biāo)性組分即可。最低裝量檢查法：容量法的量具－量入式，體積要求,各藥典收載的溶出度方法,溶出度試驗儀器與適用的制劑,溶出方法－－－－－－－－適用的制劑 籃法 －－－－－－－－－－－固體制劑（片劑、膠囊等） 槳法 （小杯法）－－－－－－固體制劑（片劑、膠囊等） 流池法 －－－－－－ －－－ 固體制劑（片劑、膠囊、顆粒劑）

35、 埋植制劑 槳碟法 －－－－－－－－－－－－－ 透皮制劑 往復(fù)筒法－－－－－－－－－－顆粒劑、緩釋及調(diào)釋固體制劑 轉(zhuǎn)筒法 －－－－－－ －－－－－－ 透皮制劑 往復(fù)架法 －－－－－－ －－－－－－透皮制劑、固體制劑,各藥典的溶出度檢查限度,限度差異分析比較,第一階斷：測6片

36、，USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）比Chp.嚴(yán)5% 第二階斷：測12片，二者均規(guī)定平均溶出量不得低于Q，其他:Chp. USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）Q至Q-10%不得多于3片 Q至Q-10%無限制Q-10%至Q-20%不得多于1片 Q-10至Q-15%無限制低于Q-20%不得有 低于Q

37、-15%不得有前兩個階段綜合比較，USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）微嚴(yán),限度差異分析比較,第三階斷：Chp.不再測定 USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后） 要測至24片;仍規(guī) 定平均溶出量不得低于Q，其他限度進(jìn) 一步放寬： Q至Q-15%

38、 無限制 Q-15至Q-25% 不得多于2片 低于Q-25% 不得有,限度差異分析比較,綜合比較:USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）的判斷標(biāo)準(zhǔn)與Chp.2010年版的判斷標(biāo)準(zhǔn)差距不大，但USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）的判定方式會明顯增加檢驗的工作量,且所允許的各制劑之間的差異較大，均一性不好。  。,通用檢測方法變化重

39、點提示 －鈉鹽的鑒別反應(yīng),重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：,通用檢測方法變化重點提示（續(xù)） －鋅鹽的鑒別反應(yīng),重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：,附錄變化幾個重點提示,,,增修訂重點,新增6個：拉曼光譜法

40、 指導(dǎo)原則；化學(xué)藥品 注射劑安全性檢查法 應(yīng)用指導(dǎo)原則；抑菌 劑效力檢查法指導(dǎo)原則藥品微生物檢驗替代方法驗證指導(dǎo)原則；微生物限度檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則；藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則,,制劑通則,,通用檢測方法,,指導(dǎo)原則,增設(shè)有效項目指標(biāo)加強安全性監(jiān)控,針對部分藥品制法的多樣性，雜

41、質(zhì)的特殊性設(shè)立特色有針對性檢測項目，最大限度解決安全隱患。 人尿制品增加乙肝表面抗原檢查：如尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁等重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性DNA殘留量、生物活性檢測，如重組人生長激素、重組人胰島素等。脂類品種增加甲氧基苯胺值檢查：如多烯酸乙酯等。動物來源口服品種增加微生物限度（沙門氏菌）檢查，如胃蛋白酶、胰酶、甲狀腺片等用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無法控制的生物來源品種均增加了異常毒性、過敏反應(yīng)等動物

42、試驗：如硫酸魚精蛋白注射液、縮宮素注射液等成分復(fù)雜、雜質(zhì)無法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加溶液的顏色，如注射用胰蛋白酶、糜蛋白酶等。,β-內(nèi)酰胺類增訂2-乙基己酸 檢查項 對生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加2-乙基己酸檢查，采用氣相色譜法測定；方法也收載在2010年版藥典二部（附錄Ⅶ L）； 如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。,采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例,由于生化藥組成的復(fù)雜性，傳統(tǒng)分析方

43、法不能滿足質(zhì)控的需要，所以逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。 首次運用毛細(xì)管電泳法：抑肽酶-檢查兩個特定雜質(zhì)首次運用柱串聯(lián)技術(shù)：抑肽酶-檢查高分子蛋白質(zhì)。用三根TSK柱串聯(lián)。首次運用肽圖分析技術(shù)：根據(jù)蛋白質(zhì)、多肽的分子量大小以及氨基酸組成特點，使用專一性較強的蛋白水解酶，一般為肽鏈內(nèi)切酶，作用于特殊的肽鏈位點將多肽裂解成小片斷，再通過一定的分離檢測手段形成特征性指紋圖譜，用此法進(jìn)行鑒別，專屬性強，可鑒別僅相差一個氨基酸殘基的不同種屬來源的樣品

44、。如胰島素-采用V8酶解+HPLC法；重組人生長激素-采用胰蛋白酶酶解+HPLC法獲得肽圖進(jìn)行鑒別等。,毛細(xì)管電泳法檢查特定雜質(zhì),抑肽酶由上海藥檢所起草，Chp2005、Bp2008/Ep6.0、USP32版均收載，2010版參考USP進(jìn)行了修訂。增訂1. 去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶采用毛細(xì)管電法：石英毛細(xì)管分離柱，毛細(xì)管溫度： 30℃，電極液：磷酸二氫鉀溶液；分離壓：12KV；波長：214nm結(jié)果：去丙氨酸抑肽酶R

45、T為0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT為0.98，兩相關(guān)物間分離度1.40，去丙氨酸-抑肽酶與抑肽酶間分離度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8,抑肽酶SDS-PAGE凝膠電泳圖,本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。采用SDS-PAGE凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如圖所示，都只有一個條帶?？赡苁且蛛拿负陀嘘P(guān)物質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離,物質(zhì)的遷移速度：電泳+電滲流的矢量和,校正峰面積：峰面積/遷移時

46、間,柱串聯(lián)技術(shù)檢查高分子蛋白質(zhì),參照USP32增訂2.高分子蛋白質(zhì)檢查項：采用分子排阻色譜法，用三根色譜柱串聯(lián)（TSK-G4000SWXL柱）柱溫35℃，流速1.0ml/min,二聚體RT0.9，與主峰分離度1.4，主峰拖尾因子0.91。,,胰島素肽圖,人胰島素酶解-HPLC肽圖,豬胰島素酶解-HPLC肽圖,抗生素的高分子聚合物檢查,β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床過敏反應(yīng)的一個主要因素國內(nèi)的研究工作始于70年代歷經(jīng)近40年的研究

47、 2000年版—4個品種8個藥品標(biāo)準(zhǔn) 2005年版—11個品種21個藥品標(biāo)準(zhǔn) 2010年版—21個品種42個藥品標(biāo)準(zhǔn) 40個標(biāo)準(zhǔn)：凝膠色譜法 葡聚糖凝膠G-10(40～120μm)為填充劑 玻璃柱（1.0～1.4×30cm） 2個標(biāo)準(zhǔn)：HPLC法 球狀蛋白色譜用親水硅膠（分子量適用范

48、 圍為1000 ～ 5000）為填充劑,高聚物凝膠色譜法（2010年版新增的19個標(biāo)準(zhǔn)）,高聚物 HPLC測定（2010年版新增2個標(biāo)準(zhǔn)）,凝膠色譜法仍為2010年版主要方法，但方法得以改進(jìn)；原因：分析周期較長，涉及單位較多，工作量大，常規(guī)檢驗方法不行；考慮：原方法在原理、系統(tǒng)適用性試驗、方法驗證（專屬性、重現(xiàn)性、準(zhǔn)確性 ）等方面均符合要求，只是分析周期過長 ； 結(jié)果：仍采用凝膠色譜的

49、分離模式和自身對照外標(biāo)法 進(jìn)行方法學(xué)的改進(jìn)完善。,高聚物,高聚物方法改進(jìn)--思路 --擬采用直徑較細(xì)，減少柱床體積，降低Kv； 分析周期縮短至45-60分鐘，是原方法的1/3。 --強化系統(tǒng)適用性試驗 加入藍(lán)色葡聚糖2000進(jìn)行分離度試驗 某些藥物分子單體與其聚合體達(dá)不到基線分離 其分離度計算公式為R=高聚體的峰高/單體與 高聚體之

50、間的谷高，應(yīng)大于2.0；,高聚物方法改進(jìn)—結(jié)果比較 --2005年版藥典方法和2010年版改進(jìn)后方法測定2部分品種的F值與高聚物的含量,結(jié)果基本一致。 --2010年版藥典凝膠色譜高分子聚合物項下僅將色譜柱規(guī)定為內(nèi)徑1.0～1.4cm,長為30～40cm的玻璃柱，即兩種不同規(guī)格柱并列，可根據(jù)實際條件選擇，測定結(jié)果一致。,高聚物Sephadex G-10高聚物檢查方法有待完善之處：Sephadex G-10凝膠色

51、譜柱效低、分離效果差；不能有效分離不同聚合度的β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物，且易受開環(huán)物等小分子雜質(zhì)的干擾；受制劑中輔料的干擾，無法測定顆粒劑、干混懸劑和混粉中的高聚物；常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸鉀和舒巴坦鈉）的出峰位置與β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物相同，因此也無法測定β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)方制劑中的聚合物；對不溶解于水的β-內(nèi)酰胺酯（如頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯等）無法測定；無法分離碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生素中的聚合物。（注意：企業(yè)在

52、申報新藥時不能以有＊＊干擾或樣品酯溶性無法檢測聚合物作為理由，不上報聚合物研究資料，會遭遇退審）,高聚物2010版：品種增加,方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時間 2、 商品凝膠柱TSK-GEL G2000SWXL ：頭孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所) 4、柱切換（中檢所），實現(xiàn)凝膠色譜與反相色

53、譜的統(tǒng)一,高聚物　鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較,,,,Sephadex G-10系統(tǒng),TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng),,柱切換技術(shù),0.8ml/min,TSK系統(tǒng)0.5ml/min,C18系統(tǒng),2010版：雖然大多數(shù)?－內(nèi)酰胺抗生素仍采用葡聚糖凝膠Sephadex G10色譜系統(tǒng)控制其聚合物含量，但高效凝膠TSK2000色譜系統(tǒng)已經(jīng)成功地用于控制頭孢地嗪鈉的聚合物控制，為高效凝膠色譜系統(tǒng)的應(yīng)用邁出了第一步。2010版中“利

54、用指針性雜質(zhì)控制β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物”，通過對阿莫西林鈉、氨芐西林鈉、氨芐西林鈉/舒巴坦鈉及其制劑中二聚體的控制，也成功地解決了β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)方制劑、部分阿莫西林顆粒劑等在Sephadex G10凝膠色譜系統(tǒng)中受嚴(yán)重干擾品種的聚合物控制問題。,高聚物,包材釋放物（BHT對頭孢曲松鈉澄清度的影響）　　　　　　　企業(yè)關(guān)注,,包材釋放物,,包材釋放物－頭孢曲松鈉溶液的澄清度－過敏,溶液澄清度不合格樣品中皮膚被動過敏試驗的陽性率(31.

55、6%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出合格樣品的過敏試驗陽性率(0%)。過敏反應(yīng)主要集中在濁度濃于2 號標(biāo)準(zhǔn)比濁液的樣品中，澄清度介于1 號和2 號標(biāo)準(zhǔn)比濁液之間的樣品均未引起過敏反應(yīng)，澄清度檢查規(guī)定“不得比1 號濁度標(biāo)準(zhǔn)液更濃”是必要的。,2009年湖北所評價性抽驗結(jié)果,注射劑中添加物（如防腐劑）的控制,如注射用鹽酸表柔比星（含防腐劑羥苯甲酯），鹽酸林可霉素注射液中的苯甲醇但所有抑菌劑都具有一定的毒性，制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低的有效劑量，且最終包裝容器

56、中的抑菌劑有效濃度應(yīng)低于對人體的有害濃度。,中國藥典2010版首次在附錄中收載了“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”，用于測定滅菌、非滅菌制劑中抑菌劑的活性，以評價最終產(chǎn)品的抑菌效力，同時也用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)在制劑研發(fā)階段進(jìn)行抑菌劑的篩選。為保證添加到制劑中的抑菌劑的量在規(guī)定范圍，抗生素專業(yè)委員會要求，對處方中含防腐劑等輔料的滴眼劑應(yīng)控制其種類及含量，并參照USP等國外藥典將其含量控制為其處方量的80%－120％。,鹽酸林可霉素中的苯甲醇,人

57、類紅血球懸浮液接觸到濃度低于80 mM （約為8.6512 mg/ml）的苯甲醇時，在37℃，60分鐘內(nèi)極少或不會發(fā)生溶血。當(dāng)苯甲醇濃度高于80 mM 時，溶血作用則會增加。對于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下者、因基因多態(tài)性而顯性表達(dá)醇類脫氫酶2（ADH2）為3個等位異構(gòu)體——ADH2＊1; ADH2＊2; ADH2＊3者均很容易因血漿中苯甲醇的濃度蓄積增高并使其毒性隨之增加。,凡是含有超過9.45mg/ml苯甲醇的鹽酸林可霉素注射液在加入

58、到2%普通級家兔血紅細(xì)胞混懸液中后，在2.5小時～3小時內(nèi)，至少會引起血紅細(xì)胞變性。4小時后則會出現(xiàn)溶血并且尤以含有20mg/ml的本品為甚，凡是未加苯甲醇者則均不會出現(xiàn)紅細(xì)胞變性和溶血現(xiàn)象。,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的“林可霉素注射液的不良反應(yīng)”與國外報道苯甲醇的不良反應(yīng)基本一致。我國SFDA于2001年即已要求凡含有苯甲醇的注射劑嚴(yán)禁給兒童肌肉注射。詳見《關(guān)于加強苯甲醇注射液管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]263號）,美國

59、FDA繼1982年發(fā)布了禁止給新生兒使用苯甲醇或應(yīng)調(diào)整配方的警示之后，又于2008年12月在其工業(yè)指南中要求生產(chǎn)廠商必須依照CFR§§201.66(c)(8) and 701.3(a)規(guī)定，將苯甲醇等非活性成分以其在處方中作用的顯著性的順序列出并明確標(biāo)示于藥品標(biāo)簽上。參照原研廠定為9.45g,強化不溶性微粒等項目控制,部分抗生素品種不溶性微粒從嚴(yán)控制 誘因：2007年11月 注射用頭孢拉定致臨床小兒血尿

60、 （國家ADR中心收到433份） 原因：嚴(yán)重超劑量和不溶性微粒存在-不含不溶性微粒的大劑量藥物：大鼠血尿-不含藥物的不溶性微粒：大鼠血尿-采用臨界濃度（大鼠不產(chǎn)生血尿的藥物濃度），加入不溶性微粒后：大鼠血尿,供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求由于不溶性微粒光阻法測定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比關(guān)系，故標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不溶性微粒檢查供試品溶液濃度制劑最多有11個規(guī)格，為臨床

61、使用安全，故標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定： 規(guī)格＜1.0g的制劑按標(biāo)示量折算，每1g樣品中含10µm以上的微粒不得過6000粒，含25µm以上微粒不得過600粒； 規(guī)格≥1.0g的制劑按每個供試品容器中含10µm以上的微粒不得過6000粒，含25µm以上的微粒不得過600粒。,強化不溶性微粒等項目控制,藥用輔料的增修訂情況,1、新增附錄－附錄Ⅱ 藥用輔料 對藥用輔料進(jìn)行定義、分類，對其生產(chǎn)、貯存、