1、,分子靶向抗腫瘤藥物十年,,,,,細胞毒 分子靶向腫瘤藥物,,,2011,,,,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,,細胞信號轉導 腫瘤新生血管生成 胞外基質 細胞周期,,分子靶向抗腫瘤藥物主要分類,細胞凋亡 DNA損傷修復系統(tǒng) 泛素化-蛋白酶體系統(tǒng) 表觀遺傳修飾系統(tǒng) 腫瘤代謝 腫瘤疫苗,,蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信

2、號通路MAPK信號通路,,,癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型 耐藥性,分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示,聯(lián)合用藥策略細胞毒類藥物毒副作用個性化治療,,,癌基因依賴型腫瘤(Oncogene Addiction),分子靶向藥物十年啟示——,一種腫瘤、一個基因、一個藥物乳腺癌——HER2慢性粒細胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF,癌基因依賴型腫瘤,癌基因依賴(Oncogene Addiction)：

3、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現象——Weinstein于2002年提出,癌基因依賴型腫瘤：,,,,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌與HER2,受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達,靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin,靶向HER2的單克隆抗體——首個用于臨床的分子靶向藥物 首次于1

4、998年被FDA批準用于HER2陽性的轉移性乳腺癌的治療單藥或與細胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉移性乳腺癌的一線治療,慢性粒細胞性白血病(CML)與BCR-ABL,第9號染色體上的Abl原癌基因與第22號染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在特征性的費城染色體,,靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec,口服用藥專一性強毒副作用小對正常細胞影響很

5、小,2001年5月FDA批準Gleevec上市，用于治療慢性粒細胞白血病,絲-蘇氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變,,惡性黑色素瘤與B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,,纈氨酸,谷氨酸,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxiko

6、n公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E 突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對80%B-RAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤,,PLX4032,Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010,,,潛在問題——耐藥性產生,,40%患者

7、使用8-12個月后產生顯著耐藥耐藥機制一：通過COT 激活MEK耐藥機制二：通過RTKs例如PDGFRβ 代償MEK下游信號通路,,罕見腫瘤治療,分子靶向藥物的十年啟示——,,Hedgehog抑制劑（基底細胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕見腫瘤(Orphan tumor),罕見腫瘤(Orphan tumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助,,,From Europ

8、ean Society for Medical Oncology,Hedgehog通路,正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細胞分泌的Hedgehog抑制靶細胞表面受體Patched (Ptch)，從而削弱后者對效應分子Smoothened (Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調節(jié)細胞的生長和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài),調控異常Hedgehog通路信號分子的突變可導致部分腫瘤的惡性生長，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細胞瘤以及許

9、多成年人腫瘤，尤其是基底細胞癌,靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449,阻斷Hedgehog-ligand細胞表面受體 PTCH 和/或 SMO Cruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細胞癌患者,GDC-0449治療晚期基底細胞癌,Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009,Phase I study33例原位或轉移的晚期基底細胞癌患者GDC-

10、0449單藥口服給藥 PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33),GDC-0449治療晚期基底細胞癌最新進展,AACR , 2011,,——Phase II report from 2011 AACR annual conference,36例基底細胞癌病人，24例每日150 mg GDC-0449口服給藥，其他12例給予安慰劑GDC-0449給藥組比對照組腫瘤體積顯著減小GDC-044

11、9預防新的腫瘤的發(fā)生多發(fā)性基底細胞癌的高?；颊?，有效的藥物治療來代替多次手術，可避免手術導致的毀容,BRCA mutation cancer risk,,BRCA與乳腺癌,重要的 DNA 損傷修復蛋白BRCA 基因產物的缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤的發(fā)生有關,Courtesy: Myriad Genetics. Inc,,,,,PARP抑制劑治療BRCA缺失乳腺癌,單用： BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 細胞,聯(lián)合用藥：增

12、敏 烷化劑: temozolomide Topo I抑制劑: Irinotecan DNA交聯(lián)劑: Cisplatin 離子輻射,PARP1抑制劑特異作用于同源重組修復通路 缺陷的腫瘤病人,正常細胞,腫瘤細胞,修復通路,,,協(xié)同致死,,,,,,,,,臨床研究PARP-1抑制劑,BSI-201***Triple negative breast cancer Phase IIIBrain cance

13、r(malignant glioma); uterine Phase II (endometrial)cancer;ovarian cancerAZD2281***Metastatic breast cancer Phase III

14、 advanced ovarian cancer; Ovarian cancerPhase IABT-888 Metastatic breast cancer, Phase II metastatic melanoma, brain ca

15、ncerAG-14699Solid tumors, metastatic breast cancer Phase II advanced ovarian cancerINO-1001Malignant melanomaPhase IIMK-4827Ovarian cancer; advanced solid tumorsPh

16、ase ICEP-9722 advanced solid cancer Phase I,,,,,Agent Indication Phase of development,,,廣譜型與特異性,分子靶向藥物十年啟示——,,,,,廣譜型抑制劑,特異型抑制劑,廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個靶點/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現，但毒副作

17、用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib已經證實比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受,特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416 SU6668臨床試驗失敗，主要是激活下游信號通路的交互代償作用和旁路導致,多年新藥研發(fā)的經驗表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現出更有希望的前景,Nature Reviews Drug Discovery, 20

18、09,上市和正在臨床研究的代表性廣譜型抑制劑,代表性廣譜型抑制劑,,口服的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長和新生血管生成FDA于2006年批準Sunitinib上市，作為晚期/轉移性腎細胞癌的一線治療藥物，以及對Gleevec不耐受或耐藥的胃腸道間質腫瘤,,,,,,,,,,,,,Sunitinib,Nature Reviews Drug Discovery, 2007,最早作為Raf 激酶抑制劑進行開發(fā) 2005年12月，

19、FDA批準其上市治療晚期腎細胞癌對肝癌和黑色素瘤也有較好效果,Sorafenib,Sorafenib治療晚期肝癌,,晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進展時間及均比對照組延長3個月,Llovet et al., N Engl J Med, 2008,,耐藥性,分子靶向藥物的十年來啟示——,EGFR抑制劑耐藥,,,,酪氨酸激酶抑制劑耐藥性,基因突變導致藥物不結合 導致其他激酶激活導致磷酸酶功能降低,獲得性耐藥,內在

20、性耐藥,冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默,抑制EGFR導致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低,激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默,,EGFR突變導致耐藥,Nature Reviews Cancer, 2011,EGFR二次突變,耐藥性突變,增敏性突變,EGFR酪氨酸790位點的突變 (T790M )是EGFR抑制劑最重要的耐藥機制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有5

21、0%具有該突變,c-Met擴增導致EGFR抑制劑耐藥,McDermott et al. J Clin Oncol, 2009,Engelman et al., Science. 2007,EGFR抑制劑耐藥的肺癌細胞中c-Met擴增c-Met通過ERBB3激活AKT從而產生耐藥,Nature Reviews Cancer, 2011,克服EGFR耐藥的治療策略——同時靶向多條通路,,聯(lián)合用藥及其策略,,分子靶向藥物十年啟示——,,聯(lián)合

22、用藥,,分子靶向與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）,基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥策略：,聯(lián)合用藥方式：,,分子靶向藥物聯(lián)合用藥,Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010,抑制同一作用靶點,抑制通路上下游,抑制具有代償功能的

23、不同通路,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,Regales et al., J Clin Invest. 2009,新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤,靶向同一作用靶點,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,靶向通路上下游,Li et al., Cancer Cell. 2007,不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著

24、抑制EGFR T790M-L858突變的肺癌移植瘤,,,分子靶向藥物聯(lián)合用藥——,靶向具有代償功能的不同通路,Engelman et al., Nature Medicine, 2008,Azad et al., J. Clin. 2008,Sorafenib和bevacizumab聯(lián)用在卵巢癌中顯示出較好的療效,Table. Clinical Outcomes,,,Erlotinib和bevacizumab聯(lián)用治療腎細胞癌（RCC)，

25、毒性可耐受，但治療效果未見顯著改善,J Clin Oncol., 2007,J Clin Oncol., 2010,Everolimus 和bevacizumab聯(lián)用治療腎透明細胞癌（CCRC)毒性可耐受，但治療效果的改善仍有待證實,,,,細胞毒藥物重要性,分子靶向藥物十年啟示——,主導地位聯(lián)合用藥,細胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導地位,市場份額傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療第一選擇，化療藥以產品數量計占有最大的癌癥治療市場化療藥市場

26、在2004-2013年內會顯示穩(wěn)定的成長，年均增速8.8%,適應癥對絕大多數腫瘤有效,1470億美元,2200億美元,,聯(lián)合優(yōu)勢：降低有效藥物劑量減少毒性 克服細胞毒類藥物對細胞內某些信號通路激活對抗腫瘤作用造成的影響,分子靶向藥物與細胞毒藥物聯(lián)合用藥,Bevacizumab與細胞毒類藥物聯(lián)用,,重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內皮生長因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成2004年獲得FDA批準上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20

27、余種惡性腫瘤2010年銷售額超過60億美元,Bevacizumab臨床應用——主要通過與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥,Bevacizumab與細胞毒類藥物聯(lián)用,,402例轉移性結腸癌患者IFL(Fluorouracil, leucovorin)+ bevacizumab/placeboBevacizumab組比對照組患者存活率顯著提高,Hurwitz et al. N Engl J Med, 2008,,J. Clin. Onc

28、ol., 2011No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX (leucovorin, 5- fluorouracil and oxaliplatin)J. Clin. Oncol., 2011Combination of bevacizumab (for 12 months

29、) with FOLFOX (for 6 months) was associated with a slight but significant decrement in overall survival,,,聯(lián)合用藥的挑戰(zhàn)對分子靶向藥物作用機制有待全面了解缺乏高效、標準化的臨床前評價體系缺乏有效藥物作用靶標的臨床評價手段與合理臨床方案臨床試驗的病例數目有限大批新藥和新靶點的出現，臨床試驗明顯滯后知識產權限制,,

30、臨床毒副作用,分子靶向藥物十年啟示——,,分子靶向藥物一般不良反應,,分子靶向藥物嚴重毒副作用,Rapid tumor re-growth and rebound revascularization (“tumor flare”) after therapy is stopped （腫瘤反彈、血管重建）Increase in malignant aggressiveness (invasiveness/metastasis) （腫瘤

31、轉移）,,,55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa ，9個月后復發(fā)；IL-2用3個月無法耐受停藥 改用Sunitinib，起始劑量50 mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉移一項63例病例回顧性調查出現骨轉移占9.5%Sunitinib的4/2治療方案可導致腫瘤flare-up已成為事實,TKI治療前 TKI停藥期間,Sunitinib對RRC治療給藥間歇引

32、起腫瘤轉移,,Wolter et al., Acta Oncol. 2009,VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長同時，促進腫瘤轉移,2009,,,采用臨床相同治療方案， 在SCID小鼠印證Sunitinib 能夠明顯導致多器官腫瘤轉移,Ebos et al. Cancer Cell, 15: 232-239, 2009,,AntiangiogenicTherapy,H1F-1??,Angiogenesis inhibitors: motiv

33、ators of metastasis?Steeg P. Nature Medicine, 2003,A hypoxic twist in metastasis?Peinado H. Nature Cell Biology, 2008,TumorResponseandElevatedTumorHypoxia,,,proangiogenic genes,,invasion-related genes(e.g. c-met

34、),,metastasis-related genes(e.g. "twist"),,,,,,增加/加重腫瘤缺氧狀態(tài)、導致腫瘤轉移復發(fā),,個體化治療與生物標志物,分子靶向藥物十年來啟示——,,全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級藥物通常有效性也不過40-60%一種抗腫瘤藥物僅對個別腫瘤組織類型的部分患者有一定療效約1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應，藥物不良反應已經成為人類第5大死亡原因遺傳因素、環(huán)境

35、因素、遺傳-環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應（藥物效應和毒性）個體和種族差異的主要原因,個體化治療的必要性,甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應中的細微差別，區(qū)分藥物反應潛在的“有效人群”、“無效人群”和“毒性人群”，才能科學指導臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，避免藥物不良反應，實現量體裁衣的個體化藥物治療,治療非小細胞肺癌明星藥物——Iressa,選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR (ErbB-1)：IC50=0.03

36、3 µMOther cellular kinases：IC50 > 3 µM,,2002年7月，Iressa在日本被批準用于治療不可手術的或者是復發(fā)的非小細胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美國FDA批準用于治療經過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細胞肺癌患者,,Lynch等科學家發(fā)現，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患者中，大約有89％以上的患者其腫瘤中EGFR激酶區(qū)是突變的進一步

37、發(fā)現在非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現了30種以上的EGFR激酶區(qū)(exons 18-24)的突變非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中EGFR激酶區(qū)突變的發(fā)生率和與IRESSA有效性，如性別、種族等是一致的,Lynch et al 2004; Paez et al 2004,EGFR酪氨酸激酶突變對IRESSA的反應,,Iressa成功啟示,Iressa的優(yōu)勢人群：EGFR突變型的非小細胞肺癌患者 亞洲人

38、 不抽煙的人群 女性 首次證實了分子靶點藥物特別是酪氨酸激酶抑制劑治 療惡性實體腫瘤的有效性 分子靶向藥物具有局限性，不同類型的腫瘤甚至同一 腫瘤的不同亞型都需要有不同的針對性藥物,,EML4-ALK融合蛋白,EML4-ALK融合蛋白:,棘皮動物微管相關蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色體2短臂重排突變突變體活性能被ALK抑制劑抑制,

39、Chr2,Nature Reviews Drug Discovery, 2009,EML4-ALK為非小細胞肺癌亞型的分子標志物,J Clin Oncol, 2009,無EGFR和KRAS基因突變 腺癌病人 非或極輕度吸煙者 年輕 無性別、無年齡差異,EGFR抑制劑單藥,鉑類細胞毒藥物聯(lián)合用藥,,NSCLC肺癌中ALK陽性率約為3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK陽性,NSCLC亞型分子標志物,預測生物標志物