1、心力衰竭相關的新標志物,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 張鳳如,心力衰竭已成為心血管醫(yī)生最大和最后的戰(zhàn)場。盡管心力衰竭的治療已有了很大的進步，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，對臨床醫(yī)生來說面臨的挑戰(zhàn)是巨大的。與心力衰竭相關的新標志物研究可能對將來心力衰竭的治療提供一定的幫助。,HMGB與心力衰竭,高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色質相關蛋白，廣泛存在于真核生物細胞中，含

2、量豐富，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名。HMGB原為HMG-1/-2,因其特征性結構域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3個亞族之一。,HMGB1,HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成員，由壞死細胞被動釋放或免疫細胞主動分泌至胞外，通過RAGE（晚期糖基化終產物受體）及其信號通路，可誘導炎性因子（TNF-α、IL-1、IL-6）及黏附分子（VCAM-1、

3、ICAM-1）轉錄，引發(fā)大量炎癥介質釋放。這被認為是心力衰竭時心肌炎癥的致病機制之一。,國際上對HMGB1與心力衰竭相關性的研究,Kohno等發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1峰值水平和心梗后6個月時血漿BNP水平正相關，升高的HMGB1參與了梗死后炎性反應和左心室重構。Cirillo等發(fā)現(xiàn)，心梗后3天內的病人體內血清HMGB1與左心室舒張末期容積(LVEDV)成正相關，與左心室射血分數(shù)(LVEF)成反比。,這些研究提示HMGB1與心梗后心力衰竭的

4、發(fā)生可能密切相關。,國際上對HMGB1與心力衰竭相關性的研究,Hiroyuki Naruse等人報道，在一組年齡、BNP值、白細胞計數(shù)和C反應蛋白都無明顯差異，NYHA分級3-4級的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高組（≥0.3ng/ml）在19個月的觀察期內心血管事件發(fā)生率(死亡或心功能惡化)明顯高于不伴有HMGBI升高組。,提示我們HMGB1可能成為預測慢性心衰病人預后的新型指標。,我們的研究,Ling Jie Wang, Lin

5、Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory recept

6、or for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpatients with heart failure.,在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清HMGB1和cRAGE(糖基化終產物裂解受體）水平及降低的esRAGE（糖基化終產物內源分泌性受體）水平研究。 成果已發(fā)表在2011年4月出版的《European Journa

7、l of Heart Failure》上。,我們的研究,我們的研究對象包括149名缺血性心肌病患者及198名擴張性心肌病患者，LVEF均<45%。在這347名心衰患者中，125例伴有2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。,從柱狀圖可以看出，無論是否伴有糖尿病，只要患者發(fā)生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.001)。,我們的研究,我們還發(fā)現(xiàn)：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，與LVEDV

8、、LVESV和NT-proBNP水平呈正相關，與LVEF呈負相關（r分別=0.267、0.321、0.497和-0.461，P均<0.001)。HMGB1可以作為評價心衰患者心功能及臨床預后的一種指標。,關于HMGB1作用的爭議,除促炎作用外，近年來，有研究顯示胞外HMGB1與組織修復、血管再生相關。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠類左室重構，加強其血管再生，恢復心功能并最終改善預后。但也有與之相反的報道，高HMGB1增強炎癥應答

9、，使心功能惡化，給予HMGB1拮抗劑則能減弱上述有害作用。Tzeng HP等人發(fā)現(xiàn)HMGB1對心肌細胞可能起抑制因子的作用。離體的心肌細胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分鐘內就能導致肌原纖維收縮力下降70％。雖然HMGB1能顯著抑制心肌細胞收縮，但其降低了損傷心肌對能量的需求，防止已受損、缺乏ATP的心肌細胞發(fā)生壞死。從這個角度考慮，其心肌抑制作用具有積極的意義。心衰患者中HMGB1水平升高已是共識，但其作用仍不清楚，在

10、治療中究竟該給予增強還是拮抗，還需要進一步研究。,HMGB2與心力衰竭,HMGB2與HMGB1同是HMGB家族成員，但對其的關注和研究都比較少。HMGB2主要由3個結構域構成：2個與HMGB1 99%同源的HMG-box，是DNA結合結構域，1個C端結構域，介導與其他蛋白質的相互作用。,HMGB2與心力衰竭,我們在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，HMGB2往往與HMGB1伴隨出現(xiàn)。介于HMGB1與心力衰竭的關系，我們對HMGB2做了一些研究。我們初

11、步入選了403例心力衰竭患者，LVEF均≤45%，以65名正常人為對照，測定他們的血清HMGB2值進行統(tǒng)計分析。,HMGB2與心力衰竭,與正常組（Control）相比，心衰組（HF）血清HMGB2水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。,HMGB2與心力衰竭,我們制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收縮性心力衰竭情況下心肌組織中HMGB2的表達。蛋白免疫印跡（Western Bolt）結果顯示，心力衰竭大鼠心肌組織中的HMGB2表達

12、有明顯升高趨勢，是否有統(tǒng)計學差異有待增加標本量后進一步研究。,,HMGB與心力衰竭,HMGB家族是分子生物學研究的熱點，冠心病、心力衰竭等都與之相關。根據(jù)已有的文獻報道，其成員HMGB1作為一種新的心衰相關因子，可能具有等同BNP那樣的診斷和預測意義，其評估預后的價值，還需要長期的隨訪研究證據(jù)支持。進一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，將可能推動心衰治療的革新。 HMGB成員HMGB2還是一個相對未知的因子，根

13、據(jù)我們的初步研究，其與心力衰竭的相關性不亞于HMGB1，更進一步的研究正在進行中。,S100蛋白簡介,因其在硫酸銨中100%飽和度溶解而故名最大的EF手型Ca2+結合蛋白超家族分子量在10~12kD的低分子量鈣結合蛋白氨基酸序列在脊椎動物中高度保守目前共發(fā)現(xiàn)有21個成員除S100G之外，其他所有的S100蛋白均以二聚體的形式發(fā)揮作用,鈣穩(wěn)態(tài)細胞生長、分化細胞骨架的運動能量代謝……,S100蛋白,S100蛋白的生物學作用

14、,,,神經元,心血管、腎臟,心力衰竭,S100B的研究現(xiàn)狀,S100B,RAGE,S100B及其配體,S100B主要通過與高級糖基化終產物受體（RAGE）相互作用而介導不同的生物學效應,S100B-RAGE與心梗后心衰,缺血性心臟病大鼠心肌S100B及RAGE表達均上調,我們的工作,入選242名缺血性心臟病患者(LVEF<45%)測定血清S100B蛋白濃度隨訪終點事件(包括全因死亡、難治性心衰多次再入院、心臟移植)的發(fā)生率,結

15、果,CHF患者血清S100B水平顯著高于正常對照組，且與TNF-α、hsCRP的變化一致S100B水平在CHF合并腎功能受損時升高最為明顯S100B水平與CHF患者的LVEF呈負相關，與LVEDV、NT-proBNP水平呈正相關S100B水平與腎功能受損者的eGFR呈負相關,平均隨訪時間12.9 ± 2.7個月,發(fā)生及未發(fā)生終點事件的CHF患者血清S100B和其他測定指標的比較,處于S100B上、下四分位數(shù)水平患者的無

16、MCE生存率比較A、B、C分別代表血清S100B水平在98.7pg/mL。A和C所代表的患者無MCE生存率存在顯著性差異（P=0.032）。,生存曲線,多因素Logistic回歸,校正因素：年齡、性別、BMI、LVEF、NYHA心功能分級、高血壓病史、是否合并RI及血清S100B水平。血清S100B水平升高與MCE發(fā)生率顯著相關 （RR=1.738；P=0.030）