1、2014晚期NSCLC治療進展回顧,2014年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,2014年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS

2、的兩項大型開放III期臨床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,研究設計,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：L858R位點突變，阿法替尼不優(yōu)于化療,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,吉非替尼/厄洛替尼療效差異：外顯子19 Del vs. L858R,Howard West 2014 ASCO Di

3、scussion,Pao et al. 2010.,EGFR突變患者耐藥后的處理,,突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性,研究設計AZD9291是一種突變選擇性不可逆EGFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實有效，且對野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點：定義MTD，藥代動力學

4、和初步療效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,安全性小結(jié),任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,全組緩解率,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+和T790M-亞組的ORR (中心檢驗),Janne PA, et

5、 al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M狀態(tài)與PFS,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,CO-1686正在進行的I/II期FIH研究,主要入組標準EGFR活化突變的晚期或復發(fā)NSCLC既往接受抗EGFR治療近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢僅II期研究抗EGFR治療期間疾病進展入組研究時活檢示T790M陽性,Sequist LV, et a

6、l. 2014 ASCO Abstract 8010.,I期和II期擴大隊列患者的最佳療效,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,PFS,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,不良事件,發(fā)生率>10%的治療相關不良事件*(N=72),*排除惡性腫瘤相關不良事件(如疾病進展),Sequist LV, et al. 2014 ASCO

7、Abstract 8010.,不同EGFR-TKI藥物初步療效的比較,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,不同EGFR-TKI藥物的毒性比較,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？,目前臨床實踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？,含EGFR 突變的晚期NSCLC,,厄洛替尼,根據(jù)RECIST的PD,,根據(jù)醫(yī)生判斷的P

8、D*,PFS 1,PFS 2,*醫(yī)生判斷：癥狀進展、多發(fā)性進展、威脅主要器官等。,厄洛替尼,,,PI：K Park,2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進展后持續(xù)TKI治療是可行的,主要終點： PFS,結(jié)果：進展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個月,吉非替尼,,吉非替尼 +培美曲賽/鉑類,,,培美曲賽/鉑類,主要終點： PFS,伴EGFR 突變的晚期NSCLCN=265,,根據(jù)RE

9、CIST的PD,PI：T ony Mok,2012年第1季度開始入組；入組人群來自歐洲/日本/亞洲,2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療,2014年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,PROFILE 1014：研究設計,Mok T, et al. 2014 ASCO

10、Abstract 8002.,a 采用標準ALK break-apart FISH分析法確定ALK狀態(tài)b 分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞裔 vs. 非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移 (存在 vs. 不存在)c 通過IRR進行評估,研究結(jié)果,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進行評估b 單側(cè)分層log-rank檢測,次要終點：ORR

11、和OS,克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達到并未觀察到顯著的差異 (HR:0.82; 95%CI:0.54-1.26; P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應而對分析進行校正120/171 (70%)化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療,a 通過IRR；b 在交叉至克唑替尼組之前；c Pearson χ2檢測；d 在客觀緩解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookm

12、eyer-Crowley法,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,任何原因的常見不良事件 (發(fā)生在≥25%患者中且組間差異≥ 5%),由于治療相關AE而永久終止治療：克唑替尼組5% vs. 化療組8%b未報告任何與治療相關的5級AE；1例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生5級治療相關肺炎事件,a 并未對不同治療持續(xù)時間進行校正；b 在交叉至克唑替尼組之前；c 集群術語,Mok T, et al

13、. 2014 ASCO Abstract 8002.,ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療晚期ALK+ NSCLC,研究設計：,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤** 均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量,較之基線的最佳百分

14、比變化 (NSCLC),* 基線可測量疾病且至少具有一個基線后評估值的患者(目標病灶緩解情況未知或總緩解情況未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,201

15、4年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,力比泰用于EGFR突變患者的療效,Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.,力比泰聯(lián)合及單藥治療ALK+患者的療效,Shaw A

16、T, et al. Ann Oncol. 2013; 24(1): 59-66.,PROFILE 1007：與多西他賽相比，力比泰療效更好,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385-94.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months),17293381120 993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,a: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼,根據(jù)不同胸苷酸合成酶(TS)表達比較力比泰聯(lián)合順鉑與健擇聯(lián)合順鉑治療非鱗NSCLC：以生物標志物分層的隨機II期研究設計,A: 分析了共315例患者至少接受1次研究藥物治療(調(diào)整ITT)Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ORR,P=0.0

19、008,P=1.0,P=0.02,P=0.34,研究者評估交互檢驗P=0.0084,獨立評估交互檢驗P=0.0077,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,PFS,交互檢驗 P=0.07,數(shù)據(jù)界值日期為2014年6月28日,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,OS,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA4

20、2.,TS分組與OS,多變量分析顯示，TS陰性表達(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年輕(HR=0.62; 95%CI:0.44-0.88)和EGFR突變(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)與更長的OS顯著相關,,,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ESMO專家點評和解讀,TS到底是預后因素？還是預測因素？ （但至少沒看出來是力比泰的預測因素）

21、TS表達的檢測：免疫組化(?)還是RT-PCR(?)；標準化仍是問題！藥物基因組學標志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實踐進行患者的篩選,Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42,2014年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,BRF1139

22、28：研究設計 – 隊列A,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,隊列A：中期分析,前20例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對于轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變型NSCLC患者具有良好的臨床活性ORR=40% (8/20 PR)；DCR=60%Dabrafenib的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報告一致,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,?2線治療研究者評估的最佳確

23、認療效a,a一線患者(n=6):PR=3; SD=3bSD定義為滿足SD至少12周(預設為進行第二次基線后疾病評估的時間),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,?2線治療研究者評估緩解的持續(xù)時間 (n=25),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,嚴重不良事件,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,Neratinib±替西

24、羅莫司治療HER2突變NSCLC的全球隨機II期研究設計,主要終點：ORR次要終點：CBR，緩解持續(xù)時間，PFS，OS，安全性，健康狀態(tài)探索性終點：PK，相關性研究(腫瘤組織與血漿)，暴露-療效相關性,*如首個周期可耐受，則替西羅莫司劑量遞增到15mg IV每周**強制性進行抗腹瀉的預防性治療，方案為高劑量洛派丁胺治療21天Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,療效 – I期分析,

25、*3例緩解中2例得到確認；**包括緩解和SD?12周患者,未觀察到HER2突變類型與療效的相關性交叉入組患者：SD且仍在治療中1例；PD4例,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,PFS,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,3-5級治療相關不良事件,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,所有4-5

26、級不良反應均認為與Neratinib無關,2014年晚期NSCLC治療主要進展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進展非常見突變靶點的新藥研發(fā)免疫治療,KEYNOTE-001：研究設計,NSCLC擴大隊列研究設計(N=307),*前11例患者隨機分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w組，剩余34例患者隨機接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w組****非隨機隊列的4

27、5例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截止日期：2014年3月3日,主要終點：ORR (RECIST v1.1[獨立中心評估])次要終點：免疫相關療效標準(irRC)[研究者評估]Pembrolizumab （MK-3475）治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,抗腫瘤活性(irRC，研究者評估),a包括確認和

28、未確認緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年9月11日,額外45例接受2mg/kg q3w治療的患者中，ORRa為20%(95%CI:10%-35%)b,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期評估：初治 vs. 復治,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1表達水平與緩解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abs

29、tract LBA43.,生存期評估：PD-L1表達,PD-L1強陽性：>=50%的腫瘤細胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細胞染色陰性為PD-L1無表達,PD-L1強陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強陽性患者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstra

30、ct LBA43.,總 結(jié),基于不同的人群特點，在未來研究中Del19和L858R患者應分開分析；第三代EGFR-TKI的療效值得期待克唑替尼成為晚期ALK-陽性非鱗狀NSCLC患者一線標準治療，Ceritinib的療效得到驗證與化療相關的藥物基因組學標志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實踐進行患者的篩選；力比泰化療方案是無基因突變或突變狀態(tài)不明的非鱗NSCLC的優(yōu)選針對非常見突變靶點的新藥臨床研究初步顯示良好的療

31、效，值得進一步研究免疫治療在初治和復治晚期NSCLC患者中都觀察到很好的抗腫瘤活性，未來將前瞻性驗證PD-L1的截點,謝 謝！,生存期評估：不同劑量,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者顱內(nèi)進展時間,Mok T, et al. 2014 ESMO Abstract 1225O.,?2線a治療且基線有可測量疾病最佳確認療效的獨立評估,a一線患者(n=6):PR=3;

32、SD=1, 2例基線疾病不可測量bSD定義為滿足SD至少12周(預設為進行第二次基線后疾病評估的時間),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,腫瘤負荷的最大變化,*腫瘤負荷增加<20%但因新病灶出現(xiàn)而被認為是PD,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,腫瘤大小自基線最大變化*(%)(RECIST v1.1，中心評估),*可評估患者為根據(jù)中心評估基線有